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Dislipemias. Situación actual

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Dislipemias. Situación actual

J. Dalmau Serra.
Director-Editor de Acta Pediátrica Española. Excoordinador del Comité de Nutrición de la Asociación Española de Pediatría.

 

Adolescere 2018; VI (2): 65.e7-65.e13

 

Resumen

La dislipemia es uno de los factores de riesgo mayores para el desarrollo de la arteriosclerosis, la cual se inicia en la infancia. Por ello su identificación y tratamiento constituye uno de los pilares de la pediatría preventiva actual. En el presente artículo se revisa las recomendaciones sobre su cribado, diagnóstico de las enfermedades que cursan con dislipemia, fundamentalmente la hipercolesterolemia familiar, su tratamiento dietético y farmacológico, la promoción de la actividad física y de hábitos de vida saludables, como medidas básicas para evitar la progresión de la arteriosclerosis. Sin embargo sigue habiendo cuestiones no resueltas y que abarcan desde las medidas para conseguir una buena adherencia a la dieta, edad de inicio del tratamiento farmacológico, valoración de la eficacia de cada estatinas en su potencial efecto para la reducción del C-LDL y en sus efectos pleyotrópicos. Asimismo faltan datos sobre su eficacia a largo plazo en la prevención primaria no sólo en la reducción de la mortalidad en el adulto sino también en la morbilidad y en la efectividad coste-beneficio.

Palabras clave: Dislipemias; Hipercolesterolemia familiar; Hipercolesterolemia familiar combinada; Hipercolesterolemia poligénica; Tratamiento dietético; Tratamiento farmacológico.

Abstract

Dyslipidemia is one of the major risk factors for the development of arteriosclerosis, which begins in childhood. Therefore, its identification and treatment is one of the pillars of current preventive pediatrics. In the present article we review the recommendations about its screening, diagnosis of diseases associated with dyslipidemia, mainly family hypercholesterolemia, its dietary and pharmacological treatment, as well as the promotion of physical activity and healthy lifestyle habits, as basic measures to avoid the progression of arteriosclerosis. However, there are still unresolved issues such as measures to achieve a good diet adherence, age to start pharmacological treatment, assessment of the efficacy of each statin to reduce LDL-C and its pleiotropic effects. Likewise, data on its long-term efficacy in primary prevention are lacking, not only in the reduction of mortality in adults but also in morbidity and cost-benefit effectiveness.

Key words: Dyslipidemia; Familial hypercholesterolemia; Combined family hypercholesterolemia; Polygenic hypercholesterolemia; Dietary treatment; Pharmacotherapy.

 

Introducción

El colesterol y los triglicéridos son lípidos insolubles en agua que son transportados en sangre unidos a unas proteínas (apoproteínas), formando unas macromoléculas llamadas lipoproteínas. Su concentración sanguínea viene determinada fundamentalmente por factores genéticos y dietéticos. Las alteraciones en las concentraciones de estas macromoléculas se denominan dislipemias o dislipoproteinemias.

Existe relación entre las dislipemias, especialmente la hipercolesterolemia, y el desarrollo y progresión de la aterosclerosis

Existe relación entre las dislipemias, especialmente la hipercolesterolemia, y el desarrollo y progresión de la aterosclerosis. Este proceso empieza en la infancia con la aparición de las estrías lipídicas en la pared arterial, puede progresar en la adolescencia y juventud con el desarrollo de las placas de ateroma, y se expresa clínicamente en adultos con la enfermedad cardiovascular (ECV). Dado que la arteriosclerosis es la principal causa de morbi-mortalidad en los países desarrollados, su prevención debe iniciarse cuando se inicia el proceso, es decir, en la edad pediátrica. Para ello debe definirse los niveles de colesterol total (CT) y de baja densidad (C-LDL) adecuados y patológicos, identificar a los niños y adolescentes de riesgo y establecer unas normas preventivas y terapéuticas.

Dado que la arteriosclerosis es la principal causa de morbi-mortalidad en los países desarrollados, su prevención debe iniciarse cuando se inicia el proceso, es decir, en la edad pediátrica

Clasificación de las concentraciones de C-Total y C-LDL en base a su riesgo aterogénico

Para evaluar el riesgo de ECV en función de los niveles de C-Total, C-LDL, C-HDL y triglicéridos, el Programa Nacional de Educación en Colesterol de EE.UU ha propuesto una clasificación para niños mayores de 2 años y adolescentes con antecedentes familiares de hipercolesterolemia o ECV precoz (Tabla I). Existen diferencias en las concentraciones de colesterol en función de la edad, sexo, desarrollo puberal. De modo práctico debe considerarse como hipercolesterolemia concentraciones de CT y C-LDL superiores al percentil 95: C-Total ≥ 200 mg/dl y C-LDL > 130 mg/dl. Estos valores percentilados se establecieron en 1981 antes del incremento de la prevalencia de la obesidad en todos los países desarrollados, por lo que en presencia de obesidad muy probablemente estos puntos de corte deberían ser inferiores.

Existen diferencias en las concentraciones de colesterol en función de la edad, sexo, desarrollo puberal. De modo práctico debe considerarse como hipercolesterolemia concentraciones de CT y C-LDL superiores al percentil 95: C-Total ≥ 200 mg/dl y C-LDL > 130 mg/dl.

Además de los valores reseñados para el CT y el C-LDL, deben considerarse anormales en niños y adolescentes los niveles de triglicéridos mayores de 150 mg/dl y los niveles de colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) menores de 35 mg/dl.

Identificación de la población pediátrica de riesgo aterogénico

Sigue habiendo controversia sobre cómo efectuar el cribado para la identificación de riesgo. Existen 3 posibilidades: universal; en cascada a partir de un familiar de primer grado con diagnóstico genético de hipercolesterolemia familiar, independientemente de las cifras de C-Total; selectivo en niños con historia familiar de ECVP y/o hipercolesterolemia en uno de los progenitores.

Sigue habiendo controversia sobre cómo efectuar el cribado para la identificación
de riesgo

El Panel de Expertos de National Heart, Lung, and Blood Institute de EEUU ha hecho las siguientes recomendaciones:

  1. No cribado en menores de 2 años.
  2. Cribado universal: de 9 a 11 años y en mayores de 17 años, ya que a estas edades las concentraciones de CT son estables.
  3. De 2 a 8 años y de 12 a 16 años, no cribado excepto si existe alguno de los siguientes factores de riesgo:
    • Padres o abuelos (hombres menores de 55 años y mujeres menores de 65 años) que hayan padecido angor, infarto de miocardio, enfermedad vascular cerebral o periférica o muerte súbita.
    • Uno o ambos padres con CT ≥ 240 mg/dl.
    • Niños con diabetes, hipertensión, sobrepeso u obesidad, y/o tabaquismo.

Hay que tener presente que si se hace cribado sólo por historia familiar se pierde más del 30% de los casos de hipercolesterolemia familiar.

En cualquier caso, sobre todo si no se dispone de historia familiar, el pediatra debe valorar el realizar cribado si existe una dieta muy desequilibrada mantenida durante largos periodos, o existen otros factores de riesgo: tabaquismo, hipertensión, dietas con alto contenido en grasa, diabetes y/o sedentarismo

En cualquier caso, sobre todo si no se dispone de historia familiar, el pediatra debe valorar el realizar cribado si existe una dieta muy desequilibrada mantenida durante largos periodos, o existen otros factores de riesgo: tabaquismo, hipertensión, dietas con alto contenido en grasa, diabetes y/o sedentarismo.

En caso de coexistir sobrepeso u obesidad con dislipidemia, debe realizarse cribado de otros componentes del síndrome metabólico, como resistencia a la insulina, diabetes tipo 2, hipertensión o adiposidad de predominio central.

Pauta diagnóstica

A los niños y adolescentes en los que esté indicado el cribado se debe determinar el C-Total, y si éste es inferior a 200 mg/dl se les debe repetir el estudio analítico cada 5 años, dado que son población de riesgo.

A los niños y adolescentes en los que esté indicado el cribado se debe determinar el C-total, y si éste es inferior a 200 mg/dl se les debe repetir el estudio analítico cada 5 años, dado que son población de riesgo

Si la concentración de CT es superior a 200 mg/dl, se debe repetir el análisis en condiciones estandarizadas (con dieta normal, tras 12 horas de ayuno) con determinación de C-HDL, C-LDL, triglicéridos y, si es posible, apoproteínas B y AI. Si el C-LDL es inferior a 110 mg/dl, se debe controlar analíticamente cada 5 años. Si el C-LDL está entre 110 y 129 mg/dl, se debe hacer unas recomendaciones dietético-nutricionales y aumentar la actividad física; controlar anualmente. Si es superior a 130 mg/dl, se debe revaluar al paciente excluyendo otras causas de hipercolesterolemia, siendo las más frecuentes en la edad pediátrica el hipotiroidismo, consumo de alcohol, ciertos medicamentos (contraceptivos, corticoides, anabolizantes, etc.); otras enfermedades que cursan con hipercolesterolemia suelen dar sintomatología evidente de la enfermedad primaria y la hipercolesterolemia no es el principal problema: diabetes, hepatopatías, síndrome nefrótico, enfermedades de depósito, etc. Una vez confirmado que se trata de una hipercolesterolemia primaria, se debe diagnosticar la enfermedad causante de la misma, lo cual es importante puesto que el riesgo de arteriosclerosis y ECV es diferente para cada enfermedad (Tabla II). Las enfermedades más frecuentes que cursan con hipercolesterolemia primaria detectables en la edad pediátrica son:

Una vez confirmado que se trata de una hipercolesterolemia primaria, se debe diagnosticar la enfermedad causante de la misma, lo cual es importante puesto que el riesgo de arteriosclerosis y ECV es diferente para cada enfermedad

  • Hipercolesterolemia familiar heterocigota. Es autosómica dominante, con riesgo elevado de enfermedad vascular. Su diagnóstico requiere C-LDL del paciente y de uno de los progenitores en percentil mayor de 98 (aproximadamente ≥ 150 y ≥ 170 mg/dl, respectivamente), y otro familiar (tíos, abuelos) con CT > 300 mg/dl y/o antecedentes de ECV. Se debe sospechar hipercolesterolemia familiar homocigota con C-LDL ≥ 500 mg/dl o si tras tratamiento farmacológico es ≥ 300 mg/dl, especialmente si existen xantomas antes de los 10 años. Es recomendable el estudio genético para establecer un diagnóstico inequívoco, dar pronóstico y poder efectuar el cribado familiar.
  • Hiperlipemia familiar combinada. Herencia mendeliana dominante, con expresión incompleta en la infancia. Riesgo aumentado de enfermedad vascular, aunque menor que en caso anterior. Su diagnóstico requiere C-LDL y triglicéridos en percentil mayor de 95 (aproximadamente > 130-140 mg/dl, y > 110 mg/dl, respectivamente), pudiendo estar ambos elevados, o sólo uno de estos parámetros, y pudiendo ir cambiando este patrón. Las lipoproteínas de uno de los progenitores deben tener igual comportamiento (C-LDL y triglicéridos superiores a 160 y 170 mg/dl, respectivamente). Suele haber historia familia de obesidad, diabetes tipo 2 o gota.
  • Hipercolesterolemia poligénica. Es la más frecuente de las hipercolesterolemias primarias y la de riesgo menos elevado. Se caracteriza por C-LDL discretamente elevado, mayor de 130 mg/dl, con padres y hermanos con concentraciones similares (agregación familiar).

Tratamiento de las dislipemias primarias

El objetivo inicial del tratamiento de la hipercolesterolemia es la reducción de los niveles de lípidos plasmáticos por debajo de las cifras de partida. El objetivo del tratamiento se muestra en la Tabla II. Esta meta es aplicable tanto en el caso de abordaje con dieta y cambios en el estilo de vida, como si se realiza además tratamiento farmacológico.

Recomendaciones dietéticas

Tras el diagnóstico debe instaurarse una dieta dirigida a conseguir un estilo de vida saludable desde el punto de vista de la prevención cardiovascular cuyas características no difieren de las de una dieta prudente recomendable para toda la población pediátrica sana:

Debe instaurarse una dieta dirigida a conseguir un estilo de vida saludable desde el punto de vista de la prevención cardiovascular cuyas características no difieren de las de una dieta prudente recomendable para toda la población pediátrica sana

  • Calorías adecuadas para mantener el crecimiento
  • Aporte lipídico del 30-35 % de las calorías totales
  • Ácidos grasos saturados <8-10% de las calorías totales
  • Ácidos grasos monoinsaturados de 10-15 % de las calorías
  • Ácidos grasos poliinsaturados entre el 6 y 10 % del total de calorías
  • Colesterol máximo diario de 300 mg, aunque quizás sería más aconsejable la recomendación de 100 mg/1.000 calorías
  • Restricción de ácidos grasos con isómeros trans (< 1 % de calorías)
  • Fibra dietética de 8 a 28 g (dependiendo de la edad)

Estas son las características generales de la dieta más comúnmente aceptadas aunque existen algunas diferencias en las recomendaciones hechas por diferentes entidades científicas, fundamentalmente con respecto al aporte de lípidos. Por ello se ha ideado diferentes estrategias para optimizar la ingesta de grasa y aumentar la calidad de la misma. Asimismo, aunque se dispone de pocas evidencias en pediatría, basándose en datos de adultos se recomienda que la dieta aporte alimentos ricos en antioxidantes, esteroles y estanoles (a partir de los 6 años 1,5 a 2 g/día), prebióticos, etc.

Dadas las características de la dieta actual de la población española, las recomendaciones a realizar son:

  1. Disminuir la ingesta total de grasa y especialmente de grasa saturada: disminuir consumo de carne, embutidos, mantequilla/margarina, quesos cremosos, etc.
  2. Aumentar la calidad de la grasa consumida: aumentar aporte de pescados (que debe ser superior al de carnes) y de aceite de oliva.
  3. Disminuir consumo de colesterol: disminuir aporte de huevos, vísceras y bollería industrial.
  4. Aumentar el aporte de frutas, ensaladas y verduras.

Esta dieta saludable sirve para la población general y para los pacientes afectos de cualquier dislipemia. La hipercolesterolemia familiar responde muy parcialmente a la dieta por lo que suele ser necesario una dieta que difiere de la anterior en el aporte de ácidos grasos saturados (<7%) y de colesterol
(< 200 mg/día). A efectos prácticos se deben extremar las medidas de la dieta indicada en lo referente a alimentos ricos en grasa saturada (utilizar alimentos lácticos desnatados, carnes magras, pollo sin piel, procesos culinarios sencillos, etc.), así como restringir los alimentos ricos en colesterol (yemas, vísceras, etc.). Asimismo hay que mejorar la calidad del aporte lipídico con alimentos como pescados y aceite de oliva ayuden a aumentar el C-HDL por su contenido.

Siempre que se paute un tratamiento dietético que incluya limitación de la ingesta de algunos alimentos, se requiere una planificación cuidadosa para asegurar una ingesta adecuada y correctamente proporcionada de calorías, vitaminas y minerales. El aporte calórico debe controlarse en la medida necesaria para lograr o mantener el peso deseable. Con respecto a los micronutrientes, debe vigilarse especialmente el aporte de vitaminas liposolubles, hierro, zinc y calcio.

Siempre que se paute un tratamiento dietético que incluya limitación de la ingesta de algunos alimentos, se requiere una planificación cuidadosa para asegurar una ingesta adecuada y correctamente proporcionada de calorías, vitaminas y minerales

El gran problema de la dieta es lograr la adherencia a la misma, mantenida en el tiempo, en cualquier edad pero especialmente en adolescentes.

Actividad física

Además de la dieta, el papel de la actividad física como factor independiente protector frente al desarrollo de enfermedades cardiovasculares, ha sido ampliamente estudiado. Hay que educar al niño en una vida activa en la que se practiquen habitualmente una serie de movimientos cotidianos como andar, pasear, subir escaleras, etc. Los niños mayores de 5 años deben hacer 1 hora, 3 días por semana, y los mayores de 11 años, 1 hora cada día de una actividad física moderada (andar más de 2,5 km a una velocidad mayor de 5 km por hora) o intensa (andar más de 5 km a una velocidad mayor de 5 km por hora), dependiendo del grado de riesgo individual que tengan. En todos los casos se debe disminuir las actividades sedentarias (televisión, juegos de ordenador, etc.) a menos de 2 horas al día.

Los niños mayores de 5 años deben hacer 1 hora, 3 días por semana, y los mayores de 11 años 1 hora cada día de una actividad física moderada o intensa, dependiendo del grado de riesgo individual que tengan

Tratamiento farmacológico

La hipercolesterolemia familiar heterocigota responde parcialmente al tratamiento dietético y muy a menudo de manera insuficiente, por lo que hay que plantear el tratamiento farmacológico. En la hipercolesterolemia familiar homocigota es siempre necesario este tratamiento.

Si tras un mínimo de 6-12 meses con tratamiento dietético, la concentración de C-LDL es superior a 190 mg/dl, o a 160 mg/dl y además existen otros dos factores de riesgo, debe valorarse el tratamiento farmacológico (Tabla III). El paciente debe ser evaluado individualmente y a poder ser con el máximo de datos, por lo que es recomendable la realización de factores de riesgo “emergentes” identificados más recientemente, tanto en adultos como en niños (fibrinógeno, homocisteína, lipoproteína (a), PAI 1, parámetros hemorreológicos, etc.), e insistir en otros factores que pueden haber pasado desapercibidos (consumo de alcohol, contraceptivos, tabaquismo…), etc., además de los factores de riesgo clásicos (historia familiar de ECV precoz, hipertensión, obesidad, CHDL <35 mg/dl, diabetes, sedentarismo).

Si tras un mínimo de 6-12 meses con tratamiento dietético, la concentración de C-LDL es superior a 190 mg/dl, o a 160 mg/dl y además existen otros dos factores de riesgo, debe valorarse el tratamiento farmacológico

Se recomienda no iniciar tratamiento farmacológico antes de los 10 años, aunque cada caso debe ser valorado individualmente, para lo que puede ser de utilidad la evolución de la medida del grosor de la íntima-media de la carótida, así como los otros factores de riesgo citados. Otra técnica no invasiva que se está desarrollando para la valoración de la progresión de la arteriosclerosis es la dilatación de la arteria radial mediada por flujo. En función de la historia familiar, los factores de riesgo clásicos y emergentes, y los datos proporcionados por las técnicas citadas, el especialista puede decidir el inicio más temprano del tratamiento farmacológico.

Se recomienda no iniciar tratamiento farmacológico antes de los 10 años, aunque cada caso debe ser valorado individualmente

Los fármacos más empleados actualmente en el tratamiento de las dislipemias son las estatinas. Clásicamente se recomendaban las resinas fijadoras de ácidos biliares (colestiramina y colestipol) pero por su menor eficacia y por sus efectos secundarios (malabsorción de vitaminas liposolubles, estreñimiento, dolor abdominal) así como por su baja palatabilidad, estos medicamentos han caído en desuso. Un nuevo fármaco de este grupo, el colesevelam, tiene muchos menos efectos secundarios aunque la experiencia pediátrica es limitada.

Los fármacos más empleados actualmente en el tratamiento de las dislipemias son las estatinas

Las estatinas son los fármacos de primera línea por su capacidad de disminuir los niveles de C total y de C-LDL en torno a 18-40%. El tratamiento no se debe iniciar antes de los 10 años en niños y, preferiblemente, después de la menarquia en niñas. Las estatinas utilizables en pediatría son la lovastatina, simvastatina, atorvastatina, pravastatina y rosuvastatina. La pitavastatina no está indicada en pacientes menores de 18 años (según la ficha técnica del producto). Existen diferencias entre las diferentes estatinas tanto en su capacidad de disminuir las concentraciones de C-LDL como en otros efectos (antiinflamatorios, inmunomoduladores, antitrombóticos, etc.), actualmente en estudio, por lo que en el futuro estos efectos pleyotrópicos deberán tenerse en cuenta al escoger una estatina. Las dosis iniciales son de 10-20 mg en dosis única diaria, variando según la estatina y la respuesta bioquímica.

Las estatinas son los fármacos de primera línea por su capacidad de disminuir los niveles de C total y de C-LDL en torno a 18-40%

Previamente al inicio del tratamiento con estatinas debe realizarse una determinación de los niveles basales de transaminasas y fosfocreatinquinasa (CPK), que debe ser repetida, junto con el análisis de lipoproteínas, a las 4 semanas de iniciada la terapia. Las estatinas están contraindicadas en el embarazo, lo que debe advertirse a las adolescentes.

Los efectos adversos de las estatinas son más frecuentes en los adultos e incluyen trastornos gastrointestinales, elevación de las transaminasas hepáticas, elevación de la CPK, mialgias y, más raramente, episodios de rabdomiolisis.

A la población de alto riesgo, que con estatinas no se le consigue disminuir de manera importante la concentración de C-LDL, existe la posibilidad de añadir ezetemibe, inhibidor de la absorción intestinal del colesterol tanto el dietético como el de origen biliar, autorizado por la EMA a partir de los 10 años a la dosis de 10 mg/día. Utilizado conjuntamente con una estatina los efectos se potencian. En los estudios publicados hasta el momento que han incluido población pediátrica, la tolerancia y la seguridad han sido buenas.

En la hipercolesterolemia familiar homocigota se debería empezar el tratamiento farmacológico en cuanto se diagnostique al paciente. Suele haber una mala respuesta al tratamiento farmacológico por lo que se debe valorar la efectuar una LDL-plasmaféresis a partir de los 6 años.

Actualmente existen nuevos fármacos para el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar homocigota y heterocigota grave con mala respuesta al tratamiento convencional como el lomitapide y mipomersen. Su mecanismo de acción es mediante la reducción de la producción de VLDL hepática, independientemente de los receptores-LDL hepáticos. Su uso en pediatría está aún en fase de ensayo clínico.

En pacientes con hipertrigliceridemia grave (triglicéridos > 50 mg/dL), con riesgo de pancreatitis, especialmente con historia familiar positiva, se debe valorar tratamiento con fibratos, aunque la experiencia pediátrica es limitada. Antes de empezar el tratamiento se debe pedir consentimiento informado.

Referencia a un centro especializado

Debe realizarse en pacientes con C-LDL mayor de 150-160 mg/dl tras tratamiento dietético en los que exista: a) historia familiar positiva importante (angor, infarto, enfermedad vascular cerebral o periférica en padres o abuelos menores de 55 años); b) patrón lipoproteico cambiante; c) indicación de tratamiento farmacológico; d) coexistencia de dos o más factores de riesgo clásicos (citados anteriormente); e) posibilidad de que se trate de una hipercolesterolemia secundaria, para estudio. Estas indicaciones deben haber sido consensuadas entre los pediatras de Atención Primaria y su Centro de Referencia.

 

Tablas y figuras

Tabla I. Concentraciones de lípidos plasmáticos (mg/dL)

aceptable

límite

alto

C-Total

< 170

170 – 199

≥ 200

C-LDL

< 110

110 – 129

≥ 130

C-HDL

> 45

40 – 45

–

Triglicéridos

< 75

75 – 99

≥ 100

– 0-9 años

– 10-19 años

< 90

90-129

≥ 130

Apoproteína B

< 90

90 – 109

≥ 110

Tabla II. Riesgo de arteriosclerosis en diferentes enfermedades

1. Alto riesgo

1.1. Enfermedades:

Hipercolesterolemia familiar homocigota

Diabetes mellitus tipo 1

Enfermedad renal crónica, insuficiencia renal

Tras trasplante cardíaco

Enfermedad de Kawasaki con aneurismas coronarios

1.2. Objetivo del tratamiento:

C-LDL ≤ 100 mg/dL

IMC ≤ 85% para la edad y sexo

Tensión arterial ≤ 90% para la edad y sexo

Glucemia en ayunas < 100 mg/dL, Hb A 1c < 7%

2. Riesgo moderado

2.1. Enfermedades:

Hipercolesterolemia familiar heterocigota

Enfermedades inflamatorias crónicas: lupus eritematoso, artritis reumatoide, etc.

Enfermedad de Kawasaki con regresión de aneurismas

Diabetes mellitus tipo 2

2.2. Objetivo del tratamiento:

C-LDL ≤ 130 mg/dL

IMC ≤ 90 % para la edad y sexo

Tensión arterial ≤ 95 % para la edad y sexo

Glucemia en ayunas < 100 mg/dL, Hb A 1c < 7%

3. Riesgo medio

3.1. Enfermedades:

Cardiopatías congénitas

Tras tratamiento de cáncer

Enfermedad de Kawasaki sin afectación de arterias coronarias

3.2. Objetivos del tratamiento

C-LDL ≤ 160 mg/dL

IMC ≤ 95% para la edad y sexo

Tensión arterial ≤ 95 % para la edad y sexo

Glucemia en ayunas < 100 mg/dL, Hb A 1c < 7%

Tabla III. Concentraciones de C-LDL indicativas de tratamiento farmacológico

CARACTERÍSTICAS DEL PACIENTE

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO

NO OTROS FACTORES DE RIESGO DE ECV

LDL-Colesterol > 190 mg/dl
a pesar del tratamiento dietético

OTROS FACTORES DE RIESGO DE ECV PRESENTES:

  • Obesidad
  • Hipertensión
  • Tabaquismo
  • Historia familiar de ECV en menores de 55 años

POSIBILIDAD DE VALORACIÓN INDIVIDUALIZADA*

Valoración de la progresión de la aterosclerosis:

  • Medición del espesor del grosor de la
    íntima- media de la carótida

Valoración de factores de riesgo emergentes:

  • Fibrinógeno
  • Homocisteína
  • Lipoproteína (a)
  • PAI 1
  • Parámetros hemorreológicos

LDL-Colesterol > 160 mg/dl
a pesar del tratamiento dietético

ECV: Enfermedad cardiovascular; C-LDL: colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad.
PAI-1: (Inhibidor del activador del plasminógeno-1).

*Sólo en los pacientes que lo requieran, y dependiendo de la disponibilidad de efectuar estos estudios.

 

Bibliografía

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Síndrome de Ovario Poliquístico (SOP)

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Síndrome de Ovario Poliquístico (SOP)

M T Muñoz Calvo.
Servicio de Endocrinología del Hospital Infantil Universitario Niño Jesús. Profesora Asociada del Departamento de Pediatría de la UAM. Miembro del Grupo del Programa de Obesidad Infantil y de la Adolescencia del CIBEROBN, Instituto de Salud Carlos III. Madrid. España.

 

Adolescere 2016; IV (2): 20-31

 

Resumen

El síndrome de ovario poliquístico (SOP) es un trastorno de presentación heterogénea y uno de los motivos frecuentes de consulta en adolescentes. La etiología es multifactorial y se implican factores genéticos y ambientales (intrauterinos y extrauterinos). Las manifestaciones clínicas son hirsutismo, irregularidades menstruales y acné. Además se acompaña de alteraciones metabólicas, tales como hiperinsulinemia, resistencia a la insulina, dislipemia y obesidad. Los objetivos del tratamiento son alcanzar la ovulación, normalizar los ciclos menstruales, disminuir y si es posible eliminar el hirsutismo y el acné, obtener una pérdida de peso aceptable, y tratar la dislipemia y la hiperglucemia para disminuir el riesgo de enfermedad cardiovascular..

Palabras clave: Hirsutismo; Hiperandrogenismo; Anovulación; Insulinoresistencia; Dislipemia

Abstract

Polycystic ovary syndrome (PCOS) is a frequent presenting complaint for adolescents and it has a heterogeneous presentation. Its etiology is multifactorial involving genetic and environmental (intrauterine and extrauterine) factors. The clinical manifestations are hirsutism, menstrual irregularities and acne. Furthermore, it is accompanied by metabolic abnormalities such as hyperinsulinemia, insulin resistance, dyslipidemia and obesity. The aims of treatment are to achieve ovulation, normalize menstrual cycles, reduce and if possible eliminate hirsutism and acne, achieve an adequate weight loss and treat dyslipidemia and hyperglycemia to reduce the risk of cardiovascular disease.

Key words: Hirsutism; Hyperandrogenism; Anovulation; Insulin resistance; Dyslipidemia

 

Introducción

El SOP es la causa más frecuente de hiperandrogenismo (HA) en adolescentes, que determina la aparición de pubarquia prematura, hirsutismo, acné y trastornos menstruales. Además, se acompaña de alteraciones metabólicas: hiperinsulinemia, resistencia a la insulina, dislipemia y obesidad; sin embargo, estas alteraciones no están incluidas en los criterios diagnósticos del síndrome.

Los síntomas y signos clásicos de HA y anovulación en mujeres adultas, no están suficientemente claros en las adolescentes, ya que se solapan sus síntomas con la fisiológica androgenización durante la pubertad y la maduración completa del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal.

La prevalencia es desconocida, aunque recientemente un estudio epidemiológico en adolescentes entre 16 y 19 años observa un 7% de HA y un 4,3 % de SOP.

Etiopatogenia

La etiología es multifactorial y se implican factores genéticos y ambientales intrauterinos (programación del desarrollo fetal) y extrauterinos (dieta, obesidad, vida sedentaria, toxinas y ciertos fármacos).

Actualmente, existe una base genética múltiple, las familias de mujeres con SOP tienen un mayor riesgo que el resto de la población de presentar el cuadro. Los estudios genéticos se han centrado en aquellos genes que intervienen en las vías metabólicas implicadas en la patogénesis del SOP. Se han descrito alteraciones genéticas que afectan a la célula β pancreática y al receptor de la insulina. Otros muchos genes han sido estudiados con resultados contradictorios. Es el caso del gen de la adiponectina, donde la mayoría de autores no han podido encontrar asociación entre la alteración del gen de la adiponectina y el SOP. Variaciones en el polimorfismo (CAG) del exón 1 del gen del receptor de andrógenos producen alteraciones en la transcripción del gen y secundariamente variaciones clínicas de la actividad de los andrógenos.

Estudios observacionales clínicos sugieren que el SOP pueda originarse es estadios muy tempranos del desarrollo, posiblemente en la vida intrauterina. El exceso de glucocorticoides [resultado de la hipoxia fetal y del retraso de crecimiento intrauterino (RCIU)] o la elevación de los andrógenos maternos durante el embarazo pueden promover cambios en la expresión génica que se relacionen con mayor riesgo de SOP (Figura 1).

En niños pequeños para la edad gestacional con un crecimiento de recuperación rápido, tienen riesgo de desarrollar resistencia a la insulina y obesidad

Los niños pequeños para la edad gestacional tienen un número de adipocitos reducido al nacimiento, y si realizan un crecimiento recuperador rápido, no son capaces de acomodar las grasas, produciéndose una hipertrofia de los escasos adipocitos disponibles, no existiendo un correcto reservorio para la grasa. Cuando los aportes calóricos superan la capacidad de almacenamiento, habrá riesgo de desarrollar resistencia a la insulina y secundariamente una respuesta compensatoria con hiperinsulinemia y obesidad central que pueden alterar la distribución de la grasa corporal, y acelerar el inicio de la adrenarquia y de la pubertad, con menarquia temprana, talla final por debajo de la talla diana, dislipemia, alteración del perfil de adipoquinas e HA subclínico en los primeros meses postmenarquia, que evolucionan a SOP clínico en un porcentaje significativo de casos en 2-3 años. En la infancia la forma más común de hiperandrogenismo funcional es la pubarquia prematura que puede ser autolimitada o progresar hacia un SOP (15-20%).

El HA esta asociado con un exceso de peso durante la pubertad. La obesidad junto a la hiperinsulinemia, la disminución de la SHBG (proteína transportadora de esteroides sexuales) y el incremento de los niveles de testosterona libre, van a producir un aumento de la producción de andrógenos en el tejido adiposo abdominal, lo que va a favorecer el HA. Asimismo, éste puede alterar la regulación de los pulsos de LH durante la maduración del eje hipotálamo-hipofiso-gonadal, condicionando un HA persistente.

Entre las entidades de riesgo para el desarrollo de SOP hay que señalar:

• la obesidad de inicio precoz asociada a resistencia a la insulina

• el bajo peso al nacer asociado a una recuperación postnatal rápida y exagerada de peso y al desarrollo de pubarquia precoz (aparición de vello pubiano antes de los ocho años), y/o pubertad adelantada e hiperinsulinismo

• la prolongación del periodo de anovulación fisiológica mas allá de dos años postmenarquia

• la hiperplasia suprarrenal congénita y otros trastornos virilizantes

Criterios Diagnósticos

En 1990, el Instituto Nacional de la Salud Americano,definió el SOP como un proceso de HA clínico o bioquímico con anovulación crónica, una vez excluidas otras causas. En el año 2003, las Sociedades Europea y Americana de Reproducción Humana (ESHRE/ASRM) en Rotterdam añadieron un tercer criterio: la presencia de ovarios poliquísticos en la ecografía, siendo necesario para el diagnóstico la presencia de dos de los tres criterios. En 2009 the Androgen Excess Society lo definió por la presencia de HA (clínico y/o bioquímico) como criterio principal y otro adicional que sería la disfunción ovulatoria (oligo-anovulación) o morfología de ovario poliquístico. En el año 2012 la ESHRE/ASRM consideró que la oligomenorrea o amenorrea debería estar presente al menos dos años después de la menarquia o amenorrea primaria a los 16 años, junto con hiperandrogenismo clínico y bioquímico, asimismo, los ovarios poliquísticos por ultrasonido incluyen un aumento del tamaño ovárico superior a 10 cc. En el año 2013, the Endocrine Society Clinical Practice Guidelines sugieren que el diagnóstico de SOP debe estar basado en la presencia de HA clínico y/o bioquímico y en la presencia de oligomenorrea persistente. Los síntomas anovulatorios y la morfología de los quistes ováricos son insuficientes para hacer el diagnóstico en las adolescentes (tabla 1), teniendo que ser cautos en el diagnóstico de SOP por las posibles implicaciones futuras. Por tanto, debe realizarse el seguimiento a largo plazo con síntomas sugerentes de SOP que inicialmente no reúnen los criterios diagnósticos del síndrome.

Oligo-anovulación o anovulación

Los ciclos menstruales irregulares y una tasa escasa de ovulación son frecuentes en la adolescencia. Al año de la menarquia, el 65% de las adolescentes tienen ciclos regulares (entre 21-45 días). A los 3 años el 90% de las adolescentes tienen un patrón de 10 o más ciclos por año. Por ello se ha sugerido esperar hasta dos años tras la menarquia para valorar la regularidad de los ciclos.

Los ciclos anovulatorios están presentes en el 85% de los ciclos menstruales durante el primer año tras la menarquia, el 59% durante el tercer año y el 25% durante el sexto año. Los síntomas anovulatorios pueden presentarse como amenorrea primaria o secundaria, oligomenorrea (< 6 ciclos por año) o hemorragia uterina disfuncional asociados a niveles elevados de andrógenos y LH. Asimismo, la oligomenorrea que persistía más de 2 años postmenarquia sería un buen predictor futuro de irregularidades menstruales.

Hiperandrogenismo

El HA en la infancia y la adolescencia determina alteraciones en los tejidos diana, condicionando la aparición de pubarquia prematura, hirsutismo, acné, trastornos menstruales o virilización.

No existen criterios clínicos diagnósticos del exceso de andrógenos en las adolescentes, por tanto utilizaremos el término hirsutismo, acné moderado o severo y/o irregularidades menstruales. El hirsutismo se define por la presencia de vello excesivo terminal en zonas andrógeno-dependientes en mujeres. Refleja la interacción entre los andrógenos circulantes, la concentración local y la sensibilidad del folículo piloso a los mismos. Por tanto la severidad del hirsutismo no se correlaciona con las concentraciones circulantes de andrógenos circulantes.

Ovarios poliquísticos

En mujeres adultas los criterios diagnósticos de SOP incluyen: 12 o más folículos de 2-9 mm en al menos un ovario o un ovario mayor de 10 cc por ecografía transvaginal. Existen dos picos de crecimiento del volumen ovárico: a los ocho años, coincidiendo con la adrenarquia y alrededor de los 12 años, coincidiendo con la pubertad. Entre los 6-11 años el volumen ovárico aumenta su volumen hasta 1,19-2,52 cc. Durante la pubertad, en respuesta al estímulo hormonal, el ovario se hace más ovoide y tiene un volumen entre 1,8-5,7cc con una media de 4cc desarrollando un aspecto multifolicular. La presencia de menos de seis folículos durante la infancia y en los primeros años postmenarquia se considera un hecho fisiológico.

En las adolescentes, es difícil el diagnóstico ecográfico de ovarios poliquísticos, debido a la dificultad de realizar ecografías transvaginales, ya que la ecografía abdominal es menos discriminatoria sobre todo en obesas. El valor de 8 cc es el más aceptado en la actualidad como valor normal del volumen ovárico en adolescentes. Aun así, el tamaño ovárico tiene escasa sensibilidad como criterio diagnóstico de SOP en adolescentes.

En las adolescentes es difícil el diagnóstico ecográfico de ovarios poliquísticos, ya que esta prueba es menos discriminatoria sobre todo en obesas

Debido a las limitaciones de la ecografía se han buscado otros marcadores como la hormona antimulleriana (AMH), una glicoproteína dimérica de la superfamilia de los factores de crecimiento tisular tipo β (TGF-β), que es un marcador de desarrollo folicular sintetizado por las células de la granulosa de los folículos ováricos. Los niveles plasmáticos de la AMH se correlacionan con el desarrollo de folículos preantrales y antrales, desde la pubertad hasta el final de la edad reproductiva. Se encuentra elevada en mujeres con SOP, y podría ser un dato de gran apoyo para el diagnóstico.

Diagnóstico

— Antecedentes familiares:

Una historia clínica detallada, debe incluir antecedentes familiares de SOP o irregularidades menstruales, infertilidad, acné, hirsutismo, alopecia o quistes ováricos. Además, investigar historia familiar de diabetes tipo 2, dislipemia, apnea del sueño, hígado graso, y aumento de ECV. Dentro de los antecedentes personales, el peso bajo al nacer y/o la pubarquia prematura podrían estar asociados con riesgo de SOP en determinadas poblaciones.

— Examen físico: antropometría (IMC, perímetro de cintura), distribución de la grasa corporal,
medición de la TA.

— Valoración del hirsutismo: se realiza con la escala de Ferriman-Gallwey modificada. Es un método visual y subjetivo, clasifica de 9 a11 áreas corporales (labio superior, barbilla, tórax, parte superior e inferior de la espalda, parte superior e inferior del abdomen, brazos y muslos) (Figura 2) graduando entre 0 y 4 según la intensidad del hirsutismo. Existe controversia en el punto de corte para definir el hirsutismo, pero una puntuación > 8 en mujeres de raza caucásica se considera diagnóstico. Asimismo, identificar signos de resistencia a la insulina, obesidad abdominal e hiperinsulinismo (acantosis nigricans).

La valoración del hirsutismo se realiza con la escala de Ferriman-Gallwey. Una puntuación >8 se considera diagnóstica

— Valoración del ciclo menstrual.

— Descartar otras causas de HA incluyendo la hiperplasia suprarrenal de presentación tardía (aceleración del ritmo de crecimiento y edad ósea y test de ACTH > 10 ng/dl), hipotiroidismo, hiperprolactinemia, síndrome de Cushing, tumores secretores de andrógenos u ováricos y ciertos fármacos (ácido valproico, esteroides anabólicos, entre otros).

— Determinaciones hormonales (en fase folicular del ciclo menstrual o en amenorrea) deben valorarse junto con la clínica, teniendo en cuenta la edad de la paciente, momento de la recogida de la muestra y ensayo a utilizar. Se estudiaran:

• Niveles de testosterona total y libre. La Endocrine Society en 2007, recomienda utilizar los niveles de testosterona total, pero debido a la variabilidad diaria y según el ciclo menstrual, recomiendan medirla entre las 8 y las 10 de la mañana y durante la fase folicular.

• DHEA-S, androstendiona, 17 OH progesterona, SHBG.

• FSH, LH y prolactina. La determinación de los niveles de gonadotropinas (FSH y LH) son de escasa utilidad en el diagnóstico diferencial, un cociente LH/FSH >2 se presenta en un 30-50% de los casos de SOP.

• La testosterona libre es el marcador más sensible del HA pero no esta disponible para uso clínico, por ello se sugiere utilizar el Índice de Andrógenos Libre (IAL) que presenta buena correlación con los niveles de testoterona libre, (testosterona total nml/l / SHBG nmol/l x100), y un valor normal se considera < 5.

El marcador más sensible de hiperandrogenismo es la testosterona libre o el índice de andrógenos libres

— Se debe realizar una ecografía ovárica para excluir tumores secretores de andrógenos y determinar la morfología de los ovarios.

— Aproximadamente, el 55-73% de las pacientes adolescentes con SOP asocian sobrepeso u obesidad, y es motivo de preocupación que la incidencia del síndrome está en aumento (asociado a obesidad de predominio central). La insulinorresistencia que es frecuente en pacientes obesas con un aumento del perímetro cintura y de la grasa visceral, puede empeorar las manifestaciones metabólicas y reproductivas del síndrome.

— En obesas adolescentes con SOP se debe realizar una SOG para diagnosticar alteraciones de la tolerancia a la glucosa o diabetes tipo 2. En un estudio reciente la prevalencia de alteración de la tolerancia a la glucosa fue de un 16% y un 1,2% tenían diabetes tipo 2. Además, las adolescentes con SOP presentan un aumento de los niveles de colesterol total y del C- LDL, disminución del C- HDL, alteraciones en la secreción de las adipocitoquinas y de los marcadores inflamatorios, y modificaciones en la tensión arterial. Un 11,8% de las adolescentes con SOP presentan un síndrome metabólico y, aproximadamente, el 35% de las adolescentes con SOP y sobrepeso u obesidad lo asocian.

Se debe realizar una SOG en obesas, para diagnosticar alteraciones de la tolerancia a la glucosa

Tratamiento

Los objetivos del tratamiento son los siguientes:

1. Alcanzar la ovulación

2. Normalizar los ciclos menstruales

3. Disminuir y si es posible eliminar el hirsutismo y el acné

4. Obtener una pérdida de peso aceptable

5. Tratar la dislipemia y la hiperglucemia para dismuir el riesgo de ECV

Cambios de los estilos de vida

Hay que insistir en cambios en sus hábitos de alimentación e incremento del ejercicio, con un equipo multidisciplinar, incluyendo psicólogos y dietistas. La pérdida de un 10% de peso mejoraba la función menstrual y la fertilidad, en paralelo a la mejoría de la resistencia a la insulina y las alteraciones metabólicas. Un reciente estudio de un año de intervención demuestra que con la pérdida de peso, definida por una reducción del IMC >0,2 se asociaba a disminución de los niveles de testosterona, incremento de SHBG y reducción de la amenorrea de un 69% a un 27%. Asimismo, la prevalencia de síndrome metabólico disminuía del 35 al 4%, con reducción del índice HOMA, los triglicéridos y la TA.

Anticonceptivos hormonales (AHC)

La combinación de etinilestradiol (EE) y progesterona suprime la producción ovárica de andrógenos, incrementa los niveles de SHBG y disminuye las concentraciones de testosterona libre. La progesterona evita la hiperplasia endometrial. Una dosis de 30 mcg de EE por día es suficiente para suprimir la actividad folicular ovárica y disminuir los síntomas de HA.

Se utilizan AHC de tercera o cuarta generación, que contengan progestágenos de acción antiandrogénica como el acetato de ciproterona y la drosperinona (derivado de la espironolactona). El acetato de ciproterona parece ser más eficaz en el tratamiento del hirsutismo, disminuyendo los niveles de testosterona y delta-4-androstendiona y normalizando el ratio FSH/LH, pero a su vez, empeora el estado de resistencia a la insulina y tiene un efecto negativo en el perfil lipídico, produciendo aumento de triglicéridos. Asimismo, la drospirenona es eficaz en la mejoría de la relación cintura/cadera. Entre los 6 y 9 meses de su utilización se puede encontrar mejoría del hirsutismo y se recomienda utilizarlo al menos dos años (Tabla 2).

Antes del inicio del tratamiento con AHC se descartarán las siguientes alteraciones clínicas:

• Trombofilia: no se recomienda la realización de cribado de rutina a la población general antes de indicar la AHC

• Enfermedad tromboembólica venosa (TEV): el riesgo absoluto es bajo en adolescentes, siendo del 5 al 10% en menores de 20 años. El incremento de riesgo aparece en los primeros meses tras el inicio del tratamiento y se reduce con la duración del mismo. Se realizará un análisis de sangre si existen factores de riesgo (obesidad, tabaquismo, enfermedad crónica) o un episodio previo de tromboembolismo idiopático

• Migrañas con aura

• Uso de anticonvulsivantes: fenitoína, carbamacepina y lamotrigina, entre otros

• Hipertensión arterial

• Dislipemia severa asociada a otros factores de riesgo cardiovascular

• Diabetes mellitus con vasculopatía asociada

• Inmovilización prolongada

Sensibilizadores a la insulina

La metformina es una biguanida que actúa disminuyendo la producción hepática de glucosa, incrementando la sensibilidad a la insulina, y produciendo mayor captación periférica de glucosa mediada por la insulina, pero no existen criterios aceptados para el uso de meftormina en adolescentes.

La metformina está indicada en pacientes con alteración de la tolerancia a la glucosa o con síndrome metabólico

En obesas mejora la resistencia a la insulina y la pérdida de peso. En más de la mitad de los casos consiguen regularizar los ciclos menstruales e inducir la ovulación. Asimismo, en mujeres con SOP reducen los niveles de andrógenos e incrementan los de SHBG.

Un estudio doble-ciego, randomizado en adolescentes con SOP en tratamiento con 750 mg de metformina dos veces al día y placebo se observó que la probabilidad de recuperación de los ciclos menstruales era 2,5 veces más alta en las pacientes en tratamiento con meftormina frente a placebo, con disminución de los niveles de testosterona e incremento del C-HDL.

La metformina esta indicada en pacientes con alteración de la tolerancia a la glucosa o con síndrome metabólico, aunque no existe resultados a largo plazo que demuestren los resultados, y no se muestra eficaz en el tratamiento del hirsutismo (Tabla 2).

Bloqueantes del receptor de andrógenos

La espironolactona es un antiandrógeno utilizado en el tratamiento del HA, especialmente en el hirsutismo. Varios estudios en adolescentes con SOP demuestran que produce una mejoría clínica del HA y de las irregularidades menstruales, pero no de las alteraciones metabólicas. Tanto la espironolactona como el finasteride está fuera de ficha técnica. La flutamida, no es aconsejable por el riesgo de hepatoxicidad hepática además de no tener indicación pediátrica (Tabla 2).

Tratamiento del hirsutismo

El tratamiento puede ser dividido en tres grupos: sistémico, tópico y cosmético.

• Sistémico: AHC.

• Tópico: terapia local con clorhidrato de eflornithina (Vaniqa®), inhibidor de la enzima ornitina-decarboxilasa implicada en la diferenciación y crecimiento del folículo piloso, pudiéndose observar mejoría en las 4-8 semanas siguientes de su inicio, reduciendo el vello facial en el 70% de las tratadas, y a su vez mejorando su calidad de vida.

• Medidas cosméticas: decoloración, depilación, fotodepilación y electrolisis. Para destruir los folículos afectados es necesario utilizar electrolisis o láser.

Seguimiento

Es fundamental motivar a las adolescentes con SOP y reforzar la importancia de la prevención de los factores de riesgo asociados al síndrome metabólico. Se aconseja revisar periódicamente: peso, tensión arterial, niveles de glucosa y lípidos y realizar una sobrecarga oral de glucosa cada 3-5 años o mas frecuente si presentara incremento de peso o síntomas de DM tipo 2.

En aquellas pacientes con riesgo de SOP, pero sin HA bioquímico, se debe realizar un seguimiento con determinación de andrógenos y si existe indicación clínica una SOG.

 
 

Tablas y figuras

Tabla 1. Criterios diagnósticos del SOP

Hiperandrogenismo clínico o bioquímico

Oligomenorrea/anovulación crónica

Ovarios
poliquísticos

NIH 1990

Si

Si

No

Excluir otras causas

Rotterdam
(ESHRE/ASRM) 2003

Si

Si

Si

Requiere 2 de los 3 criterios

Androgen Excess Society, 2009

Si

Si

Si

HA+ otro criterio

Rotterdam
(ESHRE/ASRM) 2012

Si

Si (presente al menos 2 años)

Si

HA clínico y bioquímico

Endocrine Society Clinical Practice Guidelines. 2013

Si

Si

No, en
adolescente

En adultos, requiere 2 de estos criterios

NIH: Instituto Nacional de la Salud, SOP: síndrome de ovario poliquístico, HA: hiperandrogenismo

Tabla 2. Tratamiento del SOP: mecanismo de acción y posibles efectos secundarios

Tratamiento

Mecanismos en acción

Efectos secundarios
potenciales

Anticonceptivos
hormonales

Disminuye la producción de andrógenos (inhibición de la secreción de gonadotropinas)

Disminuye la testosterona libre por incremento de SHBG

Mayor riesgo de
tromboembolismo

Cambios en la sensibilidad a la insulina, tolerancia a la glucosa y metabolismo lipídico

Metformina

Desconocido, disminuye la hiperinsulinemia

Trastornos gastrointestinales (diarrea, naúseas, vómitos)

Mayor riesgo de acidosis láctica

Bloqueantes del receptor de andrógenos

Espironolactona

Inhibe la acción de los andrógenos

Hiperkaliemia

Alteraciones gastrointestinales (diarrea, vómitos)

Urticaria, rash

Cefalea, letargia

Potencial teratógeno

Figura 1. Historia natural del SOP.

Modificado de Sanchez de Melo A et al. Reproduction; 2015

Figura 2. Escala de Ferriman-Gallewy

Modificada para la valoración del hirsutismo (Yildiz BO et al. Hum Reprod Update 2010)

 

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Talla baja. Pequeño para la edad gestacional: hipocrecimiento y alteraciones metabólicas

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Talla baja. Pequeño para la edad gestacional: hipocrecimiento y alteraciones metabólicas

M.T. Muñoz Calvo.
Servicio de Endocrinología. Hospital Infantil Universitario Niño Jesús. Departamento de Pediatría. Universidad Autónoma. Madrid.

 

Adolescere 2015; III (2): 36-45

 

Resumen

Los hipocrecimientos de inicio prenatal suelen ser el resultado de una agresión al ambiente fetal o de un defecto genético. El patrón de crecimiento de los Recién Nacidos Pequeños para la Edad gestacional (RNPEG) suele ser bastante característico. El 80-90% experimentan un crecimiento de recuperación, parcial o total, durante el primer o segundo año de vida y alcanzan una talla dentro de la normalidad (entre ± 2 SDS). Desde el punto de vista etiopatogénico, una tercera parte de los RNPEG se deberían a factores fetales (cromosomopatías, anomalías congénitas y síndromes dismórficos) y las otras dos terceras partes a factores maternos (malnutrición, infecciones, tóxicos…) y uterino-placentarios (malformaciones uterinas, arteria umbilical única…); no obstante, hasta en un 40 % de los casos no se identifica ninguna causa patológica. Los RNPEG, en particular si se ha seguido de un rápido incremento del peso en los primeros meses de vida, se asocia a un mayor riesgo de resistencia a la insulina, diabetes mellitus tipo 2, hipertensión arterial y aterosclerosis en la vida adulta. Es posible que estas alteraciones metabólicas adaptativas sean las responsables de una especie de “impronta metabólica” que condicionaría en la edad adulta la mayor frecuencia observada de desarrollo del SM, con el consiguiente incremento de enfermedades cardiovasculares.

Palabras clave: Hipocrecimiento; Resistencia a la insulina; Diabetes; Dislipemia; Obesidad.

Abstract

Antenatal growth failure is usually the result of an assault to the fetal environment or a genetic defect. The growth pattern of these small for gestational age newborns (SGA) is quite characteristic. 80-90% of them experience catch-up growth, either partial or total, during the first or second year of life reaching a height within the normal range (± 2 SDS). From the etiopathogenesis point of view, a third of SGA newborns are caused by fetal factors (chromosomal abnormalities, congenital anomalies and dysmorphic syndromes) and two thirds to maternal factors (malnutrition, infection, toxics…) and uterine-placental factors (uterine malformations, single umbilical artery…); however, in up to 40% of the cases no pathological cause is identified. SGA newborns, especially those that experience a rapid weight gain in the first months of life, associate an increased risk of insulin resistance, type 2 diabetes mellitus, hypertension and atherosclerosis in adulthood. It is possible that these adaptive metabolic processes are responsible for a “metabolic imprinting” that would condition the frequently observed development of adult metabolic syndrome, with its subsequent increase of cardiovascular disease.

Key words: Growth failure; Insulin resistance; Diabetes; Dyslipidemia; Obesity.

 

Caso clínico

Motivo de consulta: adolescente de 15 años y 4 meses, de raza caucásica, que consulta por incremento de peso desde hace tres años.

Antecedentes familiares: Padre sobrepeso y diabetes tipo 2 (en tratamiento con dieta e hipoglucemiantes orales), talla 175 cm, desarrollo puberal normal. Madre talla 160 cm, menarquia a los 12 años. G-A-V: 3-0-3. Talla genética: 161±5 cm.

Antecedentes Personales: embarazo controlado, RCIU desde la semana 30. Parto vaginal, inducido a la semana 36,. PRN 1700 g (-2,2 DE), LRN: 41 cm (-2,7 DE). PC: 31,5 cm (-1,9 DE). Periodo neonatal sin incidencias. Pruebas metabólicas normales. Sin hipoglucemias ni ictericia. Desarrollo psicomotor normal. Inmunizaciones correctas. A la edad de 4 años inicia tratamiento con GH recombinante por no haber realizado el crecimiento de recuperación a los 4 años de edad, presentando un incremento del ritmo de crecimiento y un estirón puberal de aproximadamente 21 cm. No presentó en ningún momento efectos secundarios por la medicación. Talla adulta normal para la talla familiar. Menarquia 12 años y 6 meses. Ciclos menstruales regulares.

Exploración física: Edad: 15 años y 4 meses. Peso 78,500 kg (+ 3,4 DE), Talla 161 cm (P50-75), IMC: 29,4 (+3,1 DE). Perímetro de cintura: 95 cm (P>97). T.A.: 100/60 mmHg. Buen estado general. Coloración normal de piel y mucosas. Obesidad central. Estrías de distensión en abdomen y cara interna de muslos. Hirsutismo (escala de Ferriman 8). Acantosis en cuello. Cuello: no se palpa bocio. ACP: normal. Abdomen: blando, depresible, sin visceromegalias. Genitales femeninos normales. Tanner V (T5, P5,Ac). Resto de la exploración normal.

Estudios complementarios:

Hemograma: fórmula y recuentos normales. Bioquímica general: normal.

Lipidograma: CT 280 mg/dl (vn: 120-200), Triglicéridos: 220 mg/dl (vn: < 100), C-HDL: 35 mg/dl (vn: 35-75), C-LDL: 210 mg/dl, C-VLDL: 34 mg/dl.

Función tiroidea: TSH 4,5 mUI/ml (vn:0,5-6), T4 libre: 0,99 ng/dl (vn: 0,65-1,4).

Glucemia: 110 mg/dl (vn: 70-100).

Sobrecarga oral de glucosa: Glucemia basal: 110 mg/dl, a los 120 minutos: 188 mg/dl. Insulina basal: 38 µUI/ml, pico: 290 µUI/ml, a los 120 minutos: 180 µUI/ml HbA1c: 6,9%.

Cortisol libre en orina de 24 horas: 35 µg/24 h (vn: 30-243).

Ecografía hepática: signos de marcada esteatosis hepática.

Discusión

Hipocrecimiento

La talla y el ritmo madurativo de un sujeto concreto están determinados por una multitud de mecanismos genéticos y epigenéticos que interaccionan a lo largo de todo el proceso de crecimiento con factores ambientales intrínsecos y extrínsecos

Los hipocrecimientos de inicio prenatal suelen ser el resultado de una agresión al ambiente fetal o de un defecto genético.

Los hipocrecimientos de inicio prenatal suelen ser el resultado de una agresión al ambiente fetal o de un defecto genético. Se suele considerar a un recién nacido como RNPEG cuando su peso y/o su longitud al nacimiento se encuentran, al menos, 2 SDS por debajo de la media para su edad gestacional (≤ -2 SDS). En los países desarrollados, sólo el 4-7 % de los recién nacidos son RNPEG; sin embargo, es una de las causas más importantes de talla baja, ya que, el antecedente de RNPEG se encuentra en el 20% de los adultos con talla baja.

Desde el punto de vista etiopatogénico, una tercera parte de los RNPEG se deberían a factores fetales (cromosomopatías, anomalías congénitas y síndromes dismórficos) y las otras dos terceras partes a factores maternos (malnutrición, infecciones, tóxicos…) y uterino-placentarios (malformaciones uterinas, arteria umbilical única…); no obstante, hasta en un 40 % de los casos no se identifica ninguna causa patológica.

Se suele considerar a un recién nacido como RNPEG cuando su peso y/o su longitud al nacimiento se encuentran, al menos, 2 SDS por debajo de la media para su edad gestacional (≤ -2 SDS).

El patrón de crecimiento de los RNPEG suele ser bastante característico. El 80-90% experimentan un crecimiento de recuperación, parcial o total, durante el primer o segundo año de vida y alcanzan una talla dentro de la normalidad (entre ± 2 SDS). El 10-20 % restante mantienen la talla baja después de los 2 años y en, al menos, un 50 % de estos, la talla final será baja. La edad ósea suele estar retrasada, pese a lo cual la pubertad se inicia habitualmente a una edad normal o incluso ligeramente adelantada, corrigiéndose rápidamente el retraso en la maduración ósea y alcanzando una talla final baja, que, en la mayoría de los casos, es similar en SDS a la talla prepuberal. Cuando el RN presenta una disminución combinada del PRN y de la LRN (RNPEG armónico) el riesgo de alcanzar una talla adulta baja es mayor que cuando sólo se afecta el PRN (RNPEG disarmónico).

Cuando el RN presenta una disminución combinada del PRN y de la LRN (RNPEG armónico) el riesgo de alcanzar una talla adulta baja es mayor que cuando sólo se afecta el PRN (RNPEG disarmónico).

Alteraciones metabólicas

Los RNPEG, en particular si se ha seguido de un rápido incremento del peso en los primeros meses de vida, se asocia a un mayor riesgo de resistencia a la insulina, diabetes mellitus tipo 2, hipertensión arterial y aterosclerosis en la vida adulta. La reducción del aporte de oxígeno y nutrientes determina una respuesta adaptativa en el feto, que tiende a preservar la diferenciación y maduración de los órganos a expensas de un menor crecimiento y una menor acumulación de energía (glucógeno y grasa). Es posible que estas alteraciones metabólicas adaptativas sean las responsables de una especie de “impronta metabólica” que condicionaría en la edad adulta la mayor frecuencia observada de desarrollo del SM, con el consiguiente incremento de enfermedades cardiovasculares (figura 1).

Los criterios establecidos por la Internacional Diabetes Federation para definir el SM, especifican puntos de corte para el perímetro de la cintura propios de la población europea (y otras poblaciones). La nueva definición ha sido dividida en los siguientes grupos de edades: de 6 a 10, de 10 a 16 y ≥16 años. En la tabla 1 se exponen estos criterios diagnósticos.

Resistencia a la insulina

Uno de los principales factores implicados en el SM es la resistencia a la insulina (RI). Los valores de los índices de RI cambian a lo largo de la infancia, sobre todo en los diferentes estadios de la pubertad, ya que ésta contribuye a la insulinorresistencia. La cuantificación de la RI se puede realizar por métodos basados en la medida de los niveles de glucemia e insulina en ayunas o tras sobrecarga oral de glucosa. Es aconsejable incluir la determinación de insulinemia basal en la evaluación de los niños y adolescentes obesos, lo que a su vez permitirá el cálculo del índice HOMA (glucosa [mmol/l] x insulina [μU/ml] / 22,5), indicador de resistencia a insulina.

Es aconsejable incluir la determinación de insulinemia basal en la evaluación de los niños y adolescentes obesos, lo que a su vez permitirá el cálculo del índice HOMA (glucosa [mmol/l] x insulina [μU/ml] / 22,5), indicador de resistencia a insulina.

Diabetes mellitus tipo 2 (DM2)

Se define por: obesidad, resistencia y déficit insulínico y ausencia de autoinmunidad pancreática. Existen factores de riesgo para su desarrollo que incluyen la historia familiar de DM2, obesidad, inactividad física, rápido incremento de peso en el periodo neonatal, diabetes gestacional u obesidad materna, etnicidad, y situaciones que predisponen a la RI (pubertad y síndrome de ovario poliquístico).

El aumento de la incidencia de DM2 se ha producido de forma paralela al aumento de la frecuencia de obesidad infantil, que puede considerarse el factor de riesgo principal para su desarrollo.

Obesidad

Una vez establecida la presencia de obesidad, la mayoría de los casos son de base poligénica y secundarios a la existencia de un desequilibrio entre el ingreso y el consumo energético, pero existen otros casos secundarios a mutaciones monogénicas (principalmente del receptor de melanocortina número 4 [MC4R]), o enfermedades endocrinológicas.

El aumento de la incidencia de DM2 se ha producido de forma paralela al aumento de la frecuencia de obesidad infantil, que puede considerarse el factor de riesgo principal para su desarrollo.

En nuestro medio, la Guía de Práctica Clínica para la Prevención y Tratamiento de la Obesidad Infanto-juvenil postula como criterios para definir el sobrepeso y la obesidad los valores de los percentiles 90 y 97, respectivamente, específicos por edad y sexo de la distribución del IMC referido a los datos y curvas de Hernández y colaboradores del año 1988.

Dislipemia

La hipertrigliceridemia es la alteración más precoz en el SM, se debe al aumento de la síntesis hepática de partículas de lipoproteínas de muy baja densidad (C-VLDL) y a la alteración de su catabolismo por disminución de la actividad de la lipoproteínlipasa. Como consecuencia de estas alteraciones, se produce un aumento de las lipoproteínas ricas en triglicéridos y, por ello, de los triglicéridos plasmáticos.

Estado proinflamatorio y protrombótico

Los marcadores biológicos de la inflamación son predictores de enfermedad cardiovascular, siendo la elevación de los niveles séricos de la proteína C reactiva (PCR), la interleuquina 6 (IL-6) y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) los que presentan una mayor correlación con las alteraciones que constituyen el síndrome metabólico (Figura 1). Los niveles circulantes de adiponectina se correlacionan de forma negativa con el índice de masa corporal y con el contenido de masa grasa, en asociación con la grasa visceral.

Disfunción endotelial

Más recientemente, los métodos incruentos por la imagen han permitido el estudio del desarrollo de la aterosclerosis. Por un lado, la medición del grosor del complejo íntima-media en localizaciones estandarizadas de las arterias carótidas, como indicador de afectación vascular arteriosclerótica. Este grosor aumenta a medida que aumentan los factores de riesgo cardiovascular, y algunos autores han observado que el incremento de los niveles de LDL-C puede predecir el grosor del complejo íntima-media en jóvenes adultos. Por otro, la dilatación mediada por flujo, que permite establecer las propiedades funcionales de las arterias, incluyendo las propiedades mecánicas como la rigidez y la distensibilidad y las propiedades adaptativas como la vasodilatación en respuesta a un estímulo. Un estudio realizado en niños obesos en la arteria braquial, demostró una disminución de la distensibilidad arterial, aumento de las estrías grasas en la pared arterial, disfunción endotelial y aumento de la resistencia a la insulina cuando se compararon con niños normopeso.

Síndrome de ovario poliquístico (SOP)

Se asocia con hiperinsulinemia y resistencia a la insulina, y se acompaña con frecuencia de dislipemia, alteraciones de los marcadores de la inflamación, y aumento de la adiposidad central, siendo éstos factores de riesgo para el desarrollo de DM2 y enfermedad cardiovascular.

Esteatosis hepática

La prevalencia en niños obesos varía de un 13% a un 38%. Varios mecanismos fisiopatológicos parecen estar implicados en su patogénesis. Por un lado, la hiperinsulinemia asociada con la resistencia a la insulina, secundaria fundamentalmente adiposidad central. Por otro, el estrés oxidativo, debido a la acumulación excesiva de grasa a nivel hepático, especialmente de triglicéridos, que produce la liberación de adipocitocinas proinflamatorias que, a nivel del hepatocito causan apoptosis y necrosis por activación de la cascada inflamatoria, fundamentalmente del factor de necrosis tumoral alfa.

La GH produce un aceleramiento pronunciado del crecimiento, máximo durante el primer año de tratamiento, siendo esta respuesta el mejor predictor de crecimiento posterior. La respuesta a la GH es dosis dependiente durante los 3-4 primeros años, haciéndose menos dosis dependiente a largo plazo.

Tratamiento

Hormona de crecimiento (GH)

La GH produce un aceleramiento pronunciado del crecimiento, máximo durante el primer año de tratamiento, siendo esta respuesta el mejor predictor de crecimiento posterior. La respuesta a la GH es dosis dependiente durante los 3-4 primeros años, haciéndose menos dosis dependiente a largo plazo. El tratamiento debe mantenerse hasta que se alcance la talla final, definida como velocidad de crecimiento menor de 2 cm/año o edad ósea >14 años en las niñas y >16 años en niños, correspondiendo al cierre de las placas de crecimiento epifisarias. Los principales determinantes de respuesta a largo plazo son la edad de inicio del tratamiento (cuanto más joven mejor), la talla media de ambos padres (cuanto más alta mejor) y la talla DE al inicio del tratamiento (cuanto talla más baja mejor). Con el tratamiento con GH, el 85% de los PEG alcanzarán una talla adulta normal superior a 2 DE y un 98% alcanzarán una talla dentro de su rango de talla genética.

Con el tratamiento con GH, el 85% de los PEG alcanzarán una talla adulta normal superior a 2 DE y un 98% alcanzarán una talla dentro de su rango de talla genética.

Obesidad

Nutricional: La ingesta calórica debe ser adecuada con la suficiente actividad física, para conseguir un peso adecuado. Se deben consumir más frutas, verduras, pescados, cereales integrales y productos lácteos desnatados. Se recomienda la disminución de zumos de frutas, bebidas y alimentos edulcorados con azúcar y sal. Además, recomiendan una ingesta de ácidos grasos trans (alimentos procesados y preparados) de <1% de las calorías totales.

El ejercicio físico regular puede mejorar la sensibilidad a la insulina en un 40% y disminuir la lipogénesis. Además, mejora los niveles de C-HDL y la función endotelial.

Asimismo, los alimentos con bajo índice glucémico ayudarán a controlar la sensibilidad a la insulina y las alteraciones lipídicas, así como asegurar un aporte extra de fibra que producen mayor sensación de saciedad y que disminuye la ingesta energética.

Ejercicio físico: El ejercicio físico regular puede mejorar la sensibilidad a la insulina en un 40% y disminuir la lipogénesis. Además, mejora los niveles de C-HDL y la función endotelial.

Tratamiento conductual. Tanto el paciente como la familia deben tomar conciencia de las conductas que han conducido al exceso de peso, y deben ser capaces de introducir cambios en la alimentación y en los estilos de vida a medio y largo plazo. Se aconseja diseñar un plan de vida diario para toda la familia.

Tratamiento farmacológico. El Comité de Expertos para la Prevención y Tratamiento de la Obesidad Infantil de la Academia Americana de Pediatría plantea su uso en la adolescencia, cuando no se hayan alcanzado los objetivos de pérdida de peso con los cambios en los estilos de vida y presenten comorbilidad severa.

Disponemos de algunos fármacos, siendo aún su indicación limitada en la adolescencia. Actualmente, sólo está comercializado un fármaco con indicación aprobada para el tratamiento de la obesidad: el Orlistat en mayores de 12 años en EE.UU (agencia FDA). LA EMA, no recomienda su uso en niños o adolescentes menores de 18 años debido a la escasez de datos sobre seguridad y eficacia.

Actualmente hay numerosos ensayos clínicos dirigidos a establecer la eficacia y la seguridad de diferentes sustancias, fármacos y hormonas que participan de manera directa o indirecta en la regulación del peso corporal.

Diabetes tipo

Los pacientes sintomáticos en el momento del diagnóstico, especialmente si tienen cetosis, deben recibir tratamiento con insulina. Una vez controlada la hiperglucemia puede sustituirse progresivamente por Metformina, que es una biguanida cuya acción consiste en la disminución hepática de glucosa, incremento de la sensibilidad a la insulina, y mayor captación periférica de glucosa mediada por la insulina. Además del control glucémico, tiene el beneficio de producir una ligera pérdida de peso o al menos estabilizarlo. Aprobado a partir de los 10 años por la FDA y la Agencia Europea del Medicamento.

En los pacientes asintomáticos, cuando no son suficientes los controles glucémicos, debe iniciarse tratamiento con Metformina. Los niños y adolescentes que presenten una hiperglucemia moderada (glucemia en ayunas entre 126 y 199 mg/dl y una HBA1c <8,5%), se puede iniciar tratamiento con metformina, comenzando con dosis bajas (500 mg dos veces al día) e ir incrementando progresivamente según tolerancia (máximo 2000 mg/día) para alcanzar los objetivos glucémicos. En los casos que la metformina no consiga un control metabólico adecuado, en aquellos pacientes con hiperglucemia ≥ 200 mg/dl, HbA1c >8,5% o manifestaciones de deficiencia insulínica (cetosis o ceotoacidosis), debe iniciarse tratamiento con insulina.

La Metformina es una biguanida cuya acción consiste en la disminución hepática de glucosa, incremento de la sensibilidad a la insulina, y mayor captación periférica de glucosa mediada por la insulina. Además del control glucémico, tiene el beneficio de producir una ligera pérdida de peso o al menos estabilizarlo.

Dislipemias

Hipercolesterolemias: se recomienda el inicio del tratamiento a partir de los 10 años de edad o en varones al inicio de la pubertad (Tanner II) y en mujeres tras la primera menstruación, después de un tratamiento dietético adecuado de seis meses a un año, siempre que los niveles de C-LDL sean superiores a 190 mg/dl o a 160 mg/dl y existan antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular o el niño tenga dos o más factores de riesgo asociados. Las estatinas deben ser incluidas entre los potenciales fármacos de primera línea por la experiencia adquirida en los últimos años y por su capacidad de disminuir los niveles de C-LDL en torno a 18-45%. Están contraindicadas en el embarazo, por lo que debe advertirse a las adolescentes y enviarlas, en caso necesario, a consejo ginecológico.

Hipercolesterole-mias: se recomienda el inicio del tratamiento a partir de los 10 años de edad o en varones al inicio de la pubertad (Tanner II) y en mujeres tras la primera menstruación, después de un tratamiento dietético adecuado de seis meses a un año, siempre que los niveles de C-LDL sean superiores a 190 mg/dl o a 160 mg/dl y existan antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular o el niño tenga dos o más factores de riesgo asociados.

Hipertrigliceridemia: si los niveles de TG oscilan entre 200 y 499 mg/dl, se debe realizar tratamiento dietético, cambio de estilo de vida, aumento de ingesta de pescado, y valorar tratamiento con suplementos de aceite de pescado. En niños con hipertrigliceridemia primaria (TG ≥ 500mg/dl) y tras 6-12 meses de tratamiento dietético y cambio de estilo de vida, valorar tratamiento con fibratos.

Hipertensión arterial

En la fase de pre-hipertensión la recomendación es realizar cambios en los estilos de vida, principalmente si existe historia familiar de hipertensión arterial o enfermedad cardiovascular prematura, con pérdida de 1-2 kg de peso/mes. Si existieran niveles de tensión arterial superior al percentil 95, deberá iniciarse tratamiento farmacológico, siendo la primera opción terapéutica los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) o los bloqueantes de la angiotensina II (BsAT-II), siendo el objetivo reducir la morbi-mortalidad cardiovascular a largo plazo.

Tablas y figuras

Tabla 1. Síndrome metabólico: Criterios IDF (Zimmet P et al. (4)

6 – <10 años

10-16 años

>16 años

P.C.

≥P90

≥P90

≥90cm en varones

≥80cm en mujeres

T.A.

SD para SM

TAS ≥130 mmHg

TAD ≥85 mmHg

TAS ≥130 mmHg

TAD ≥85 mmHg

Triglicéridos

SD para SM

≥150 mg/dl

≥150 mg/dl

C-HDL

SD para SM

≤40 mg/dl

≤40 mg/dl

Glucemia ayunas

SD para SM

≥100 mg/dl

≥100 mg/dl

SD: Sin definición,
PC= perímetro de cintura,
TA= tensión arterial,
C-HDL= lipoproteínas de alta densidad.

Figura 1. Mecanismos de influencia de la obesidad sobre la enfermedad cardiovascular y la diabetes tipo 2

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