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Situación actual de la gripe y la COVID-19 en la población infanto-juvenil

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Situación actual de la gripe y la COVID-19 en la población infanto-juvenil

R.Ortiz de Lejarazu Leonardo, I. Sanz Muñoz.
Centro Nacional de Gripe de Valladolid

 

Adolescere 2024; XII (2): 136-146

 

Resumen

La aparición del virus SARs-COV-2 que provocó la pandemia del COVID ha producido cambios en los sistemas de salud de los diferentes países, culturas y economías. Por un lado, las medidas no farmacológicas (MNF) como el aislamiento social y el uso generalizado de mascarillas, evitó la circulación de otros virus respiratorios y cambios en la presencia de diferentes linajes víricos. Uno de los efectos mas destacados son los cambios en los virus de la gripe circulantes y la incidencia del VRS en lactantes. España es uno de los países mundiales que se ha sumado a la iniciativa de la recomendación de la vacunación gripal pediátrica postulada por la OMS hace ya 12 años. La recomendación en España fue hecha en primer lugar por Asociación Española de Pediatría en 2021, seguida después por la recomendación oficial desde el Ministerio de Sanidad. En la actualidad, cuatro años después, la epidemiología de los virus respiratorios va restableciéndose poco a poco. El nuevo virus SARS-COV-2 no se ha estacionalizado todavía lo que complica la estrategia vacunal. La posibilidad de coadministración de vacunas de virus respiratorios debe ayudar a mejorar las coberturas de la gripe en población infanto-juvenil.

Palabras clave: Gripe; COVID; SARS-COV-2; Vacunación; Epidemiología.

Abstract

The eruption of SARs-COV-2 virus that led to the COVID pandemic has produced changes in the health systems of various countries, cultures and economies. On the one hand, non-pharmacological measures (NPM) such as social isolation and the generalized use of masks prevented the circulation of other respiratory viruses and changes in the presence of different viral lineages. One of the most outstanding effects are the shifts in circulating influenza viruses and the incidence of RSV in infants. Spain is one of the countries in the world that has joined the initiative of the recommendation of pediatric influenza vaccination postulated by the WHO 12 years ago. The recommendation in Spain was first made by the Spanish Association of Pediatrics in 2021, later followed by the official recommendation from the Ministry of Health. At present, four years later, the epidemiology of respiratory viruses is gradually being restored. The new SARS-COV-2 virus has not yet been seasonalized, which complicates the vaccination strategy. The possibility of co-administration of respiratory virus vaccines should help to improve influenza coverage in children and adolescents.

Key words: Influenza; COVID; SARS-COV-2; Vaccination; Epidemiology.

 

Introducción

La emergencia del virus SARS-CoV-2 a finales de 2019 ha supuesto un antes y un después en la epidemiología clásica de algunos virus respiratorios de alta incidencia (Gripe, VRS)

La emergencia del virus SARS-CoV-2 a finales de 2019 ha supuesto un antes y un después en la epidemiología clásica de algunos virus respiratorios de alta incidencia (Gripe, VRS). La población pediátrica protagonista de muchas de esas viriasis respiratorias ha sufrido las consecuencias de esa alteración epidémica y ha puesto en valor alguna de las medidas recientemente aprobadas e implementadas como la recomendación de vacunar de gripe a todos los niños sanos de 6 a 59 meses o la administración de Nirsevimab a lactantes(1,2).

Tras la aparición del nuevo coronavirus humano SARS-CoV-2 y su difusión pandémica en los meses siguientes, el mundo se paró. Algunos titubeos y negaciones de la realidad sanitaria que protagonizaron algunos gobernantes chocaron en pocas semanas con la tozuda realidad y, casi todos los gobiernos de los países occidentales de recursos económicos altos, pusieron en marcha planes de contención de la pandemia ante la ausencia de tratamientos específicos o vacunas, basados en las denominadas medidas no farmacológicas (MNF).

Las medidas no farmacológicas, consiguieron además del efecto de contención sobre el nuevo virus, otros efectos colaterales nada desdeñables sobre otros virus de transmisión respiratoria

Entre las MNF que lograron modificar en parte la intensidad de la primera onda cabe destacar por su efectividad, los confinamientos masivos, algunos como el español largos y crueles para algunos colectivos poblacionales y especialmente la población pediátrica. Las restricciones de la movilidad geográfica, la prohibición de aglomeraciones y eventos multitudinarios, las restricciones en espacios públicos, el cierre de bares, colegios y universidades y el uso masivo de mascarillas en los lugares de gran afluencia pública, consiguieron además del efecto de contención sobre el nuevo virus, otros efectos colaterales nada desdeñables sobre otros virus de transmisión respiratoria(3).

Gripe: Tres temporadas atípicas y una casi típica

Una de las primeras consecuencias que ha condicionado la situación actual de la gripe fue la ausencia total de epidemia estacional en 2020-21(3), típica en el hemisferio norte en los meses invernales. Dicha temporada se caracterizó por un número muy bajo de casos de gripe en España y en todo el mundo y, como consecuencia, hubo un número muy bajo de aislamientos de virus gripales. Este hecho es muy relevante porque la selección de virus candidatos para la vacuna necesita muestras de virus que permitan el diseño de la vacuna para la siguiente estación gripal y, en el primer año post-pandémico, el número de virus disponibles para dicho cometido disminuyó un logaritmo.

Las temporadas 21-22 y 22-23 fueron atípicas en cuanto a la gripe, sucediendo estas en dos picos epidémicos en que predominó la circulación del A(H3), siendo esta la primera vez en cincuenta años

Las dos temporadas siguientes de gripe, 2021-22 y 2022-23, fueron también atípicas. En ambas se produjeron dos ondas de gripe separadas por 4-6 semanas entre ambos picos epidémicos. En 2021-22 hubo una dominancia casi exclusiva del subtipo A(H3) en los dos picos epidémicos. Esta ha sido la primera vez que ocurría dicho fenómeno en los últimos cincuenta años, e hizo que la epidemia de gripe fuera más larga de lo habitual, aunque más repartida en el tiempo, ya que la máxima incidencia estuvo por debajo de los picos únicos epidémicos habituales en el periodo prepandémico COVID-19. La epidemia de gripe repartida en dos picos epidémicos tan separados ejerció menor presión sobre el sistema sanitario ya que fue una forma de sufrir la epidemia invernal “en dos plazos” en lugar del único pico agudo, de ascenso violento de la incidencia que caracteriza los perfiles epidémicos de la Gripe (Figura 1).

En la epidemia de 2022-23 se volvió a repetir el fenómeno de dos picos epidémicos separados por un espacio de cuatro semanas, pero esta vez en el primero las cepas dominantes pertenecían, por tercera vez consecutiva en un año, al subtipo A(H3), siendo el virus dominante en el segundo pico epidémico el virus B del linaje Victoria (Figura 2). Como dato de interés; durante todo el periodo interepidémico no hubo un descenso basal de casos similar a las temporadas prepandémicas, dándose casos graves en meses de verano y otoño. De hecho, al inicio del periodo de vigilancia de gripe (semana 40 a la 20 del siguiente año) la tasa de incidencia estaba cerca de los 40 casos/100.000. Finalmente, la actual temporada 2023-2024 ha tenido un perfil habitual, con un predominio del subtipo A(H1) aunque el subtipo A(H3) causó un número significativo de casos, pero solapándose a la circulación de A(H1).

Los niños nacidos en el 2020 y 2023, han tenido la oportunidad de una primoinfección con el subtipo A(H3), lo cual tendrá relevancia clínica en el futuro

Desde la óptica pediátrica eso ha hecho que la cohorte de los niños nacidos durante 2020 a 2023 hayan tenido más oportunidades de tener una primoinfección e imprinting por subtipo A(H3). Este hecho puede tener importancia futura, ya que esta cohorte de niños responderá mejor frente a este virus y a otros subtipos del grupo filogenético 2 al cual pertenece la hemaglutinina H3, fenómeno que tardará años en apreciarse, pero que tiene su relevancia epidémica y clínica.

En la pirámide poblacional actual las epidemias de A(H3) tienden a generar más casos graves entre la cohorte de nacidos antes de 1957 ya que esas personas sufrieron un imprinting por un virus A(H1) que fue el subtipo de virus A dominante desde la pandemia de Gripe Española de 1918 hasta la de gripe Asiática en 1957, en la que los virus A(H1) fueron sustituidos por el subtipo A(H2) de la pandemia Hong Kong. La cohorte de niños nacidos antes de 1957 sufre ahora las consecuencias de aquella primoinfección cuando se infectan por el subtipo A(H3), que, sin embargo, estuvieron más protegidos durante la pandemia de 2009. De igual forma la mayoría de niños nacidos entre 2020 a 2023 infectados por el subtipo A(H3) por primera vez, tendrán consecuencias similares al enfrentarse a virus con hemaglutininas del grupo filogenético 1 cuando sean mayores.

Menos clados de H3

Otra de las consecuencias de la baja incidencia de gripe durante los tres primeros años de la pandemia ha sido la reducción de clados de todos los subtipos y linajes, y especialmente los del subtipo A(H3) responsable frecuente del mismatch o discordancia antigénica de la vacuna(6).
En principio, este fenómeno puede ser debido a la menor presión de los humanos sobre el virus al haber menos infecciones durante ese periodo largo y ello podría facilitar la selección de clados a incluir en la vacuna al haber un número menor de ellos. Sin embargo, el comportamiento de los clados del subtipo A(H3) que han “resistido” a la anomalía pandémica, parecen haberse “repartido el pastel” de la dominancia epidémica haciendo que la decisión sobre la selección de cepas candidatas a la vacuna tenga parecidas dificultades. Hay que tener en cuenta que la tasa de variabilidad del subtipo A(H3) es casi 18 veces mayor que la del subtipo H1 y 5-6 veces más que el tipo B de gripe(7). De hecho, es la cepa de la vacuna que origina más mismatch o discordancia antigénica con los virus que realmente circulan 8 meses después de la selección de cepas vacunales por la OMS.

Desaparición de un virus: El fin del linaje Yamagata del tipo B de la gripe

El linaje B/Yamagata de la gripe B, componente de las vacunas cuadrivalentes de gripe, se considera de forma oficial desaparecido de la circulación gripal

En la actualidad el linaje B/Yamagata de la gripe B, componente de las vacunas cuadrivalentes de gripe, se considera de forma oficial desaparecido de la circulación gripal. La temporada de gripe 2017-18 del hemisferio Norte fue la última en la que se aislaron de forma mayoritaria virus B del linaje Yamagata, precisamente en una de las estaciones de mayor intensidad y gravedad del último decenio(8). Sin embargo, como si de un “canto del cisne” se tratara, este linaje no ha vuelto a aislarse desde entonces (Figura 3).

En ese espacio de tiempo se notificaron solo aislamientos esporádicos de ese linaje que, al ser debidamente secuenciados y caracterizados genéticamente, la mayoría de ellos han resultado ser similares a B/Phuket/3073/2013, cepa recomendada en las vacunas atenuadas e inactivadas; sin poderse excluir la posibilidad de la vacuna viva atenuada contra la gripe (LAIV). La OMS formuló en 2022 un requerimiento invitando a todos los NICs (National Influenza Centres) del GISRS (Global Influenza Surveillance and Response System) a realizar un esfuerzo concertado para identificar y caracterizar detalladamente el linaje de los virus B aislados para determinar si seguía en circulación alguno del linaje B/Yamagata que no estuviera relacionado con la vacuna atenuada. En las tres últimas temporadas han aparecido esporádicamente virus B/Yamagata, todos ellos identificados como consecuencia de la transmisión pediátrica de virus atenuados procedentes de la vacuna intranasal(9).

La OMS ha recomendado en 2023 la eliminación de la cepa del linaje B Yamagata de las vacunas de gripe en el menor tiempo posible

A la vista de esta circunstancia, la OMS ha recomendado en 2023 la eliminación de la cepa del linaje B Yamagata de las vacunas de gripe en el menor tiempo posible(10,11). La compañía que produce la vacuna intranasal atenuada se ha comprometido a realizarlo con las vacunas de 2024-25. La razón de este ruego es evitar que virus vivos, aunque atenuados, del linaje B/Yamagata vacunal, puedan recombinar o reordenarse con otros virus “salvajes” del tipo B, dando lugar a una reintroducción de linajes diferentes al B/Victoria. Ante esta circunstancia futura, se han propuesto distintas aproximaciones que se comentarán más adelante en el apartado de vacunas de gripe. Todas ellas implican la substitución del antiguo linaje B Yamagata por nuevas dianas víricas vacunales.

Vacunas de gripe en la edad pediátrica

España es uno de los países mundiales que se ha sumado a la iniciativa de la recomendación de la vacunación gripal pediátrica postulada por la OMS hace ya 12 años

España es uno de los países mundiales que se ha sumado a la iniciativa de la recomendación de la vacunación gripal pediátrica postulada por la OMS hace ya 12 años. La recomendación en España fue hecha en primer lugar por la AEP (Asociación Española de Pediatría) en 2021(12), seguida después por la recomendación oficial desde el Ministerio de Sanidad(13) en el año 2022, indicando la vacunación para la población pediátrica de 6 meses a menos de 5 años de edad, en línea con lo indicado por la OMS en su “Position Paper” de 2012(14) sobre vacunación gripal. Esta indicación de edad entre 6 y 59 meses es tardía y poco ambiciosa. La mayoría de países europeos con indicaciones pediátricas de indicación de vacunación gripal lo son hasta los 14 años de edad, un horizonte a tener en cuenta para modificaciones futuras de la vacunación infanto-juvenil de gripe.

La indicación formulada por el Ministerio ha sido implementada de distinta manera en las comunidades autónomas (CCAA) en el sentido de utilizar algunas de ellas, solo vacunas inactivadas o de subunidades inyectables mientras que otras CCAA, han administrado las inactivadas únicamente desde los seis meses a los menores de dos años y, a partir de esta edad, han usado las atenuadas inhaladas (Figura 4). Los resultados muestran diferencias en el perfil epidémico de la primera y segunda onda estacional que deben interpretarse con cautela dada la peculiaridad epidémica de esa temporada gripal. Cada vez más la recomendación de vacuna inhalada para niños de 24 a 59 meses se ha ido imponiendo en la mayoría de las CCAA, lo cual sin duda debe favorecer los aumentos de coberturas vacunales en la población pediátrica, máxime si se puede combinar con una administración a través de escuelas y colegios como la CCAA de Murcia.

Nuevas dianas víricas vacunales de gripe, vacunas en desarrollo

Como consecuencia de la desaparición del linaje B Yamagata desde el año 2020, la OMS recomendó en el año 2023 la retirada, lo antes posible, de las cepas B del linaje Yamagata. Es posible que algunas vacunas hayan ya retirado esta cepa B para la temporada 2024-2025. La eliminación de este linaje podría permitir la inclusión de otras nuevas dianas víricas o dos clados de virus del subtipo A/H3, la cepa que da lugar a un mayor mismatch o discordancia antigénica vacunal por temporadas.

Dadas las coberturas vacunales de España, debe seguir el ejemplo de Francia e Inglaterra, implementando la vacunación infantil de la gripe

Varios países europeos han implementado recientemente la recomendación de vacunación infantil. Sin embargo, debemos diferenciar muy bien aquellos que tienen recomendaciones – “ideales para la vacunación”, pero en los que sus coberturas en todas las poblaciones diana, están muy por debajo de las cifras recomendadas por la OMS (Austria, Lituania, Letonia, Estonia, etc.). Uno de los países con razonables coberturas de vacunación que ha implementado la vacunación infantil ha sido Francia y, al igual que Inglaterra, la ha recomendado en el grupo de mayores de 6 meses hasta los 14 años. Este ejemplo debe seguir España ya que, como comentamos al inicio de este artículo, la mayor incidencia y hospitalización por gripe es máxima en la población infanto-juvenil.

Al igual que otras vacunas frente a virus respiratorios, las vacunas de gripe tienen una efectividad subóptima. Las propuestas de incluir dianas víricas vacunales además de la hemaglutinina pueden facilitarse con la tecnología de las nuevas plataformas vacunales. A este respecto, las vacunas basadas en Virus-Like-Particles (VLPs) o las de células presentadoras de antígeno y las basadas en ARNm están especialmente concebidas para incluir varios epítopos diferentes del virus gripal en el producto vacunal. Los antígenos nuevos que se han propuesto son variados; nucleoproteína (NP), proteína M (matriz), proteína M2, tallo de la hemaglutinina o la neuraminidasa. Todos ellos exhiben una propiedad constante común que es la menor variabilidad evolutiva temporal de esos antígenos, se trata en todos los casos de antígenos muy conservados a lo largo de la variación del virus de la gripe. Algunos como la región externa de la M2 permanecen inalterados desde hace más de 50 años. En otros casos los antígenos que se han diseñado son aproximaciones para desarrollar una vacuna más universal de gripe frente a los 17 subtipos que tienen un origen aviar (H1-16 y la propuesta reciente de H19).

Para aumentar la efectividad de las vacunas de la gripe, se han propuesto incluir varios epítopos diferentes, así como la coadministración con otras vacunas COVID o anticuerpos anti VRS

Otra área de desarrollo de las vacunas de virus respiratorios y de gripe es la combinación de diferentes virus en una sola vacuna, al igual que sucede con las vacunas penta o hexavalentes pediátricas. Aunque en la mayoría de casos no existe contraindicación para la coadministración de vacunas de gripe y COVID o anticuerpos anti VRS, la posibilidad de tener presentaciones de vacuna que permitan la vacunación en una sola aplicación facilitaría la protección ampliada y alcanzar mayores coberturas vacunales frente a varios de los virus respiratorios principales.

Beneficios colaterales inesperados de la vacunación antigripal infantil

La vacunación antigripal en niños contribuye a la prevención de patología infecciosa general y respiratoria en particular

Algún estudio observacional ha descrito que los picos de mayor incidencia de gripe estacional se acompañan de clústeres de enfermedad meningocócica invasiva y meningitis infantil. Podría ser una consecuencia indirecta del estado de inmunocompromiso temporal que originan casi todas las viriasis respiratorias. Por otra parte, los servicios de salud del UK publicaron en la temporada 2022-23 un aumento general de los casos de escarlatina en su población infantil. Sin embargo, las cifras de casos fueron significativamente inferiores entre los niños y adolescentes que habían sido vacunados con la vacuna intranasal atenuada de Gripe, demostrándose una vez más que como si una “aspirina” de las vacunas se tratara, la vacunación antigripal en niños contribuye a su prevención de patología infecciosa general y respiratoria en particular.

Los niños vacunados de gripe con vacuna intranasal atenuada, desarrollan una inmunidad local en la mucosa respiratoria de las vías altas que dificulta mucho la transmisión del virus, aspecto difícil de evaluar en los trabajos observacionales de vida real. De forma similar dicha población pediátrica tiende a padecer menos infecciones respiratorias al igual que lo observado en los lactantes protegidos pasivamente frente al VRS con el ac monoclonal de larga duración.

Un virus emergente, SARS-CoV-2: tres hitos fundamentales

Evolución del SARS-CoV-2 desde su emergencia

Desde la aparición del SARS-CoV-2 en el año 2019 el virus causante de la COVID-19 ha sufrido una rápida y continua evolución desde sus variantes más graves al comienzo de la pandemia, (variantes ancestrales) hasta las más leves y moderadas observadas tras la aparición del linaje ómicron en 2022. El linaje ancestral, primer linaje del virus original, circuló de forma mayoritaria desde el comienzo de la pandemia hasta la aparición de la primera variante, denominada como D614G(15) por ser la primera mutación detectada en la proteína S (Spike) de este virus. Esta mutación surgida a los tres meses de difusión mundial del virus, estabilizó la proteína S incrementando de forma notable la infectividad del virus. Las posteriores variantes que aparecieron, como Alpha, Beta, Gamma y Delta surgieron por la constante deriva genética y antigénica del virus, traduciéndose en un aumento constante de la infecciosidad y en ocasiones, como en el caso de la variante Beta, a un notable escape inmune.

El virus continúa su evolución adaptándose al ser humano, incrementando su transmisibilidad y una menor virulencia, que se traduce en que la mayor parte de las infecciones cursen de forma asintomática, leve o moderada en las personas sin factores de riesgo”

En el mes de noviembre de 2021 se detectó por primera vez la variante Omicron (B.1.1.529)(16), la cual, a través de múltiples cambios aminoacídicos en la proteína S y otras proteínas estructurales, dio un salto cualitativo en la infecciosidad y transmisibilidad del virus SARS-CoV-2. Sin embargo, estos cambios conllevaron aparejada una reducción apreciable de la virulencia, comenzando una lenta pero constante reducción de la gravedad de la patología causada por la infección SARS-CoV-2 hasta la aparición de las variantes actuales de este linaje. En concreto, durante los años 2023 y 2024 han surgido diferentes sublinajes derivados de Omicron, como son los linajes BA.1, BA.2, BA.4/5, variantes como XBB1.5., EG.5, y la variante JN.1 dominante en la actualidad (Figura 5). El virus continúa así su camino evolutivo adaptándose cada vez más al ser humano, incrementando su transmisibilidad a la vez que mantiene una virulencia en niveles bajos, que se traduce en que la mayor parte de las infecciones cursen de forma asintomática, leve o moderada en casi todas las personas sin factores de riesgo. Sin embargo, estos cambios no han sido inocuos, ya que han afectado de forma importante a la antigenicidad y especificidad de las vacunas, reduciendo en algunos casos la efectividad de las mismas y obligando a su actualización.

Patogenicidad del SARS-CoV-2 en niños

Una de las grandes diferencias del SARS-CoV-2 con otros virus de infecciones respiratorias en humanos es la escasa virulencia demostrada en niños

Una de las grandes diferencias del SARS-CoV-2 con otros virus drivers de infecciones respiratorias en humanos, como la gripe o el VRS, es la escasa virulencia demostrada en niños desde el inicio de la pandemia. A pesar de que el virus ha ido variando de forma continua, ello no se ha
traducido en una forma grave de la infección en las personas más jóvenes. Este hecho aún no ha sido explicado con detalle, pero entre los factores que se han postulado están la inmadurez del sistema inmunitario de los niños, el cual, a través de una menor respuesta inflamatoria, ejerza un control del virus menos inmunopatogénico. Adicionalmente, la acumulación de las vacunaciones en el periodo infantil puede haber tenido un efecto positivo, ya que el mantenimiento de un estatus activado del sistema inmune se ha demostrado como protector frente a la gravedad de algunas infecciones. Por otro lado, la estructura del epitelio respiratorio es diferente entre los niños y los adultos. En el caso del epitelio nasal, los niños poseen menos densidad de células ciliadas que el de las personas de edad avanzada, mientras que los niños expresan una mayor cantidad de células secretoras de mucinas. Estos factores podrían estar relacionados con un aclaramiento más eficaz del virus, reduciendo la infecciosidad del mismo. Algunos autores han demostrado que la mayor densidad de células ciliadas proporciona receptores específicos para el SARS-CoV-2, por lo que podría incrementar la capacidad infecciosa del virus. Adicionalmente, las células aisladas del epitelio respiratorio superior de los niños muestran una mayor producción de interferón, que reduce significativamente la capacidad infecciosa del virus(18,19). Las consecuencias de que la infección siga siendo leve en niños es que las cohortes infanto-juveniles, infectadas muy tempranamente van a ser las que mediante su imprinting y las sucesivas reinfecciones sean responsables de la domesticación del virus en el futuro para la especie humana(20).

La diferente respuesta al coronavirus en niños, se puede deber a la diferente estructura del epitelio respiratorio con menor número de receptores al virus y mayor presencia interferón en el moco

Vacunación de COVID-19 en los niños

Se debe recomendar la vacunación de COVID-19 para los niños que tienen patologías de base, más vulnerables a la infección por SARS-CoV-2

La vacunación tiene un claro objetivo, reducir la incidencia de la enfermedad grave y la mortalidad. Es por tanto un dilema si debemos o no vacunar a los niños frente a la COVID-19 ya que en general, la infección se comporta de forma leve o muy leve en ellos. Una de las justificaciones de la vacunación es el beneficio individual del niño. Aunque hay comunicada cifras de muertes en niños, su incidencia es menor que en otras infecciones respiratorias prevenibles. Cuando se estudian en detalle, se observa que la mortalidad en niños por COVID-19 ocurren preferentemente en niños con patologías subyacentes. Por lo tanto, se debe recomendar la vacunación de COVID-19 para los niños que tienen patologías de base, más vulnerables a la infección por SARS-CoV-2. Por tanto la decisión de incluir la vacunación rutinaria de COVID-19 en la edad pediátrica es compleja de tomar y depende de diversos factores, tanto éticos, como económicos, políticos y epidemiológicos(21), que tiene que tener en cuenta el riesgo/beneficio del acto vacunal.

Repercusión de la pandemia sobre otros virus respiratorios

Como consecuencia de la anomalía pandémica, otros virus respiratorios típicamente estacionales sufrieron una importante alteración durante el primer año pandémico. El VRS fue uno de los virus que sufrió alteraciones epidémicas como consecuencia de las MNF

Como consecuencia de la anomalía pandémica, otros virus respiratorios típicamente estacionales sufrieron una importante alteración durante el primer año pandémico. Se debe resaltar que no todos los virus respiratorios experimentaron los cambios notables referidos en gripe. Es el caso de rinovirus, adenovirus, virus parainfluenza y coronavirus endémicos que, aunque aislados con significativa menor frecuencia, mantuvieron su patrón estacional característico a lo largo de todo el año. Sin embargo, el virus respiratorio sincitial (VRS) fue uno de los virus que sufrió alteraciones epidémicas como consecuencia de las MNF. Los pediatras españoles observaron por primera vez un pico epidémico de infecciones por VRS entre la primavera y el verano de 2021. Un hecho similar se había producido en Australia, y algunos autores habían anticipado esa posibilidad epidemiológica(22). La ausencia de circulación del VRS durante un periodo de más de un año entre la población infantil provocó que aumentara la población pediátrica susceptible y el cese de los confinamientos, unido a la normalidad social (apertura de colegios, parques, etc.) hizo el resto. Los datos procedentes del hemisferio sur se confirmaron también en Europa. Aunque en las epidemias desestacionalizadas postpandémicas de VRS hubo una mayor incidencia que en las prepandémicas, las tasas de hospitalización y los casos graves fueron menores en aquellas primeras ondas epidémicas desestacionalizadas, debido a que la media de edad de la cohorte de niños infectados fue más alta y, por consiguiente, la maduración inmune y pulmonar mucho más adelantada.

Conclusiones

  • La normalización de la epidemiología de los virus respiratorios va restableciéndose paulatinamente, tras dos años de pandemia aguda de COVID-19, aunque no se pueden descartar que se den algunas de las anomalías observadas en años recientes.
  • El nuevo virus SARS-CoV-2 no se ha estacionalizado todavía, lo que, unido a la evanescencia de los anticuerpos con el tiempo, complica la estrategia vacunal en población infanto-juvenil debiendo aplicarse a los niños con comorbilidades.
  • La posibilidad de coadministración de vacunas respiratorias debe ayudar a mejorar las coberturas de gripe en niños. Todas estas medidas junto a otras de protección pasiva específicas para VRS, redundarán en una menor incidencia de consultas, hospitalizaciones y muertes pediátricas.
  • La asunción por los pediatras de estas premisas y la fuerza de la recomendación de la vacunación son los elementos claves para una mejor profilaxis de las infecciones respiratorias en población infanto-juvenil, dada las sinergias que comparten entre ellas.

 

Tablas y figuras

Figura 1.Circulación epidémica de los virus gripales desde la temporada prepandémica 2015-2016 hasta la actual temporada 2023-2024

Se observan dos ondas estacionales en las temporadas 2021-2022 y 2022-2023 y mayor duración que en época prepandémica.

Modificado de: FluNet(4).

 

Figura 2. Perfil de la epidemia de gripe 2022-2023 en España con dos picos epidémicos separados y una distribución de casos en un periodo más largo de tiempo

Se observa en la semana 40 del 2022 al inicio de casos una tasa de 40/100.000 casi en el límite del umbral de alerta epidémica.

Modificado de: ISCIII, Instituto de Salud Carlos III(5).

 

Figura 3. Circulación mundial de linajes de gripe B desde la temporada de gripe 2017-2018

Circulación mundial de linajes de gripe B (Victoria y Yamagata) desde la temporada de gripe 2017-2018, en la que se identificaron por última vez linajes circulantes de gripe B/Yamagata.

Modificado de: FluNet(4).

 

Figura 4. Perfil de la epidemia estacional de gripe de 2022-2023

Perfil de la epidemia estacional de gripe de 2022-2023 en España y en otras CCAA que iniciaron la vacunación estacional pediátrica y tipos de vacunas empleadas(5).

 

Figura 5. Evolución genética de las variantes y subvariantes de SARS-CoV-2

Desde su emergencia en el año 2020 hasta la aparición de la variante de interés (VOI) JN.1 a finales del año 2023(17).

 

Bibliografía

  1. CAV-AEP. Vacunación antigripal 2023-24: Recomendaciones del CAV-AEP [Internet]. 2023 [citado 24 de abril de 2024]. Disponible en: https://vacunasaep.org/profesionales/noticias/vacunacion-antigripal-recomendaciones-CAV-2023-24.
  2. CAV-AEP. Ministerio de Sanidad: Recomendaciones de uso de Nirsevimab contra el VRS en la temporada 2023-24 [Internet]. 2023 [citado 24 de abril de 2024]. Disponible en: https://vacunasaep.org/profesionales/noticias/vrs-nirsevimab-ministerio-de-sanidad-jul2023.
  3. Ortiz de Lejarazu Leonardo R, Sanz Muñoz I. El año que “no tuvimos” gripe. Pediatr Integral 2022; XXVI (6): 382.e1 – 382.e7 [Internet]. [Citado 24 de abril de 2024]. Disponible en: https://www.pediatriaintegral.es/publicacion-2022-09/el-ano-que-no-tuvimos-gripe/.
  4. OMS. Flunet [Internet]. 2024 [citado 6 de mayo de 2024]. Disponible en: https://app.powerbi.com/view?r=eyJrIjoiZTkyODcyOTEtZjA5YS00ZmI0LWFkZGUtODIxNGI5OTE3YjM0IiwidCI6ImY2MTBjMGI3LWJkMjQtNGIzOS04MTBiLTNkYzI4MGFmYjU5MCIsImMiOjh9.
  5. SIVIRA, ISCIII. Vigilancia centinela de Infección Respiratoria Aguda en Atención Primaria (IRAs) y en Hospitales (IRAG): Gripe, COVID-19 y VRS CNE-CNM. ISCIII. Informe no 168. Semana 05/2024 (del 29 de enero al 4 de febrero del 2024) [Internet]. 2024 [citado 9 de febrero de 2024]. Disponible en: https://docsivira.isciii.es/Informe_semanal_SiVIRA_202405_n168.html.
  6. Dhanasekaran V, Sullivan S, Edwards KM, Xie R, Khvorov A, Valkenburg SA, et al. Human seasonal influenza under COVID-19 and the potential consequences of influenza lineage elimination. Nat Commun. 2022;13:1721.
  7. Neher RA, Bedford T, Daniels RS, Russell CA, Shraiman BI. Prediction, dynamics, and visualization of antigenic phenotypes of seasonal influenza viruses. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2016;113:E1701-9.
  8. Vajo Z, Torzsa P. Extinction of the Influenza B Yamagata Line during the COVID Pandemic—Implications for Vaccine Composition. Viruses. 2022;14:1745.
  9. Paget J, Caini S, Del Riccio M, van Waarden W, Meijer A. Has influenza B/Yamagata become extinct and what implications might this have for quadrivalent influenza vaccines? Euro Surveill. 2022;27:2200753.
  10. OMS. Recommended composition of influenza virus vaccines for use in the 2024 southern hemisphere influenza season [Internet]. 2023 [citado 24 de abril de 2024]. Disponible en: https://cdn.who.int/media/docs/default-source/influenza/who-influenza-recommendations/vcm-southern-hemisphere-recommendation-2024/202309_recommendation.pdf?sfvrsn=2c2cbebd_8&download=true.
  11. The Lancet Infectious Diseases. Influenza vaccine shake-up. Lancet Infect Dis. 2023 Dec;23(12):1323.
  12. AEP. El Comité Asesor de Vacunas de la AEP recomienda la vacunación antigripal a todos los niños de entre 6 y 59 meses de edad [Internet]. 2021 [citado 24 de abril de 2024]. Disponible en: https://www.aeped.es/sites/default/files/20210920_ndp_cav-aep_vacunacion_gripe_2021-2022.pdf.
  13. Ministerio de Sanidad. Recomendaciones de vacunación frente a gripe y COVID-19 en la temporada 2023-2024 en España. Actualización. [Internet]. 2023 [citado 24 de abril de 2024]. Disponible en: https://www.sanidad.gob.es/areas/promocionPrevencion/vacunaciones/gripe_covid19/docs/RecomendacionesVacunacion_Gripe-Covid19.pdf.
  14. OMS. Vaccines against influenza. WHO position paper November 2012 [Internet]. 2012 [citado 24 de abril de 2024]. Disponible en: https://www.who.int/docs/default-source/immunization/position_paper_documents/influenza/pp-influenza-november2012-summary.pdf?sfvrsn=d499e0d7_2.
  15. Pérez-Abeledo M, Sanz Moreno JC. Variantes de SARS-CoV-2, una historia todavía inacabada. Vacunas. 2021;22:173-9.
  16. Khandia R, Singhal S, Alqahtani T, Kamal MA, El-Shall NA, Nainu F, et al. Emergence of SARS-CoV-2 Omicron (B.1.1.529) variant, salient features, high global health concerns and strategies to counter it amid ongoing COVID-19 pandemic. Environ Res. 2022;209:112816.
  17. Nextstrain. [Internet]. 2024 [citado 6 de mayo de 2024]. Disponible en: https://nextstrain.org/.
  18. Woodall MNJ, Cujba AM, Worlock KB, Case KM, Masonou T, Yoshida M, et al. Age-specific nasal epithelial responses to SARS-CoV-2 infection. Nat Microbiol. 2024;1-19.
  19. Balázs A, Millar-Büchner P, Mülleder M, Farztdinov V, Szyrwiel L, Addante A, et al. Age-Related Differences in Structure and Function of Nasal Epithelial Cultures From Healthy Children and Elderly People. Front Immunol. 2022;13:822437.
  20. Ortiz de Lejarazu y Leonardo R. Future of vaccination against SARS-CoV-2 infection. Open Respir Arch. 2021;3:100117.
  21. Martinón-Torres F. Pediatric vaccination against COVID-19 and despite COVID-19. An Pediatr (Barc). 2022;96:4-7.
  22. Sanz-Muñoz I, Tamames-Gómez S, Castrodeza-Sanz J, Eiros-Bouza JM, de Lejarazu-Leonardo RO. Social Distancing, Lockdown and the Wide Use of Mask; A Magic Solution or a Double-Edged Sword for Respiratory Viruses Epidemiology? Vaccines (Basel). 2021;9:595.

No existen conflictos de interés en la realización de este artículo.

 

 
 


Estado actual de las vacunas frente a la COVID-19

/en , /por



Estado actual de las vacunas frente a la COVID-19

R. Ortiz de Lejarazu Leonardo, I. Sanz Muñoz.
Centro Nacional de Gripe de Valladolid.
 

Fecha de recepción: 26-02-2021
Fecha de publicación: 28-02-2021

 

Adolescere 2021; IX (1): 90-101

 

Resumen

La situación actual de pandemia de COVID-19 concede a la Pediatría un periodo de reflexión y aprendizaje, respecto a las vacunas y la vacunación COVID-19, del que desgraciadamente no disponen el resto de especialidades de los adultos. No existen precedentes en los esfuerzos que se han realizado, ni el corto espacio de tiempo en el que se han diseñado, fabricado, testado y distribuido los nuevos diseños vacunales frente a esta nueva enfermedad. En este artículo se expone la clasificación epidemiológica e histórica de las especies de coronavirus humanos, las características peculiares de la infección por COVID-19 en la población infantojuvenil, la evolución de la tecnología en la producción de vacunas desde las clásicas hasta las de última generación. Entre ellas destacan las vacunas RNA, vacunas basadas en vectores virales, vacunas de virus inactivados y vacunas de subunidades proteicas. Todas estas vacunas utilizan como antígeno la proteína de la espícula S (Spike S) del coronavirus. Se detallan las vacunas frente al COVID-19 según su diseño, funcionamiento, pauta de administración, edad, seguridad y eficacia. Por último, se comentan las nuevas variantes del virus y los escenarios futuros en la vacunación.

Palabras clave: Vacunas; SARS-CoV-2; COVID 19; Vacunas RNAm; Vacunas vector viral.

Abstract

The current COVID-19 pandemic situation unfortunately represents a period of reflection and learning for Pediatrics regarding vaccines and COVID-19 immunization, to which the adult specialties remain oblivious. There are no precedents in the efforts that have been made, nor the short space of time in which new vaccines have been designed, manufactured, tested and distributed against this new disease. This article includes the epidemiological and historical classification of human coronavirus species, the particular characteristics of COVID-19 infection in child and adolescent population, the progress of technology in the production of vaccines ranging from the classical to the latest generation. These include RNA vaccines, vaccines based on viral vectors, inactivated virus vaccines and protein subunit vaccines. All these vaccines use the spike S protein of the coronavirus as antigen. The vaccines against COVID-19 are explained in terms of design, mechanism of action, administration schedule, age, safety and efficacy. Lastly, new variants of the virus and future vaccination scenarios are discussed.

Key words: Vaccines; SARS-CoV-2; COVID 19; RNAm vaccines; Viral vector vaccines

Introducción

El especialista en Pediatría que se asome a este artículo puede pensar que la población infantil, y en consecuencia los pediatras, son los que menos van a resultar afectados en estos momentos por el tema planteado en esta revisión. Y efectivamente es así; pero esta situación en la pandemia de COVID-19 concede a la Pediatría un periodo de reflexión y aprendizaje, respecto a las vacunas y la vacunación COVID-19, del que desgraciadamente no disponen el resto de especialidades de los adultos, enfrentadas hoy a hoz y coz a la urgencia de vacunar a la mayor cantidad de personas posibles en el menor espacio de tiempo, en un horizonte de escasez de vacunas, donde además se avistan estrategias de pautas de administración y de dianas de población que difieren notablemente.

La pandemia de COVID-19 concede a la Pediatría un periodo de reflexión y aprendizaje, respecto a las vacunas y la vacunación COVID-19, del que desgraciadamente no disponen el resto de especialidades de los adultos

Sin ir más lejos, en Europa ya existe la controversia sobre la aplicación de una sola dosis para lograr una mayor protección colectiva en el más corto tiempo posible; adoptada por el Reino Unido (UK), que prefiere tener el doble de población con una protección inferior a la máxima alcanzable que, con una segunda dosis, tener a la mitad de población con el máximo de protección posible. El debate se ha trasladado a EE.UU., país que comparte con UK una gestión alternante de la pandemia con resultados en algunos momentos devastadores. Sin embargo, ambos países tienen en común que son productores de vacunas, lo que les sitúa, frente a otros países no productores, en una posición ventajosa a la hora de elegir diferentes estrategias de vacunación.

La enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) es una enfermedad causada por el virus SARS-CoV-2, un virus cubierto con RNA monocatenario, rodeado de grandes espículas en su superficie que le dan aspecto de corona o halo solar, origen etimológico de su nombre (Figura 1). Pertenece al subgénero Sarbecovirus (etimológicamente, de SARs beta coronavirus) relacionado con el desaparecido virus del SARS (SARS-CoV-1). En ese grupo no hay ningún otro coronavirus humano, pero entre los Betacoronavirus existen otros coronavirus endémicos humanos como el OC43 y el HKU1 que forman parte de otro subgénero de los Betacoronavirus denominado Merbecovirus (de MERS beta coronavirus). Todos ellos comparten epítopos antigénicos comunes en mayor o menor medida con el de la COVID-19, siendo más próximos los de los betacoronavirus antes citados, que los alfacoronavirus humanos endémicos (HCoV 229E y NL63) más alejados filogenéticamente (Figura 2). Todos ellos producen infecciones respiratorias generalmente de tipo catarral, aunque en alguno de ellos (HKU1) su descubrimiento se hizo a partir de casos de neumonía grave. Se estima que en conjunto son responsables de un 10-25% de los síndromes catarrales con una estacionalidad marcada en otoño/invierno.

Se estima que los coronavirus, en conjunto, son responsables de un 10-25% de los síndromes catarrales con una estacionalidad marcada en otoño/invierno

Aspectos peculiares de la infección COVID-19 en niños

En todo el mundo, se han reportado menos casos de COVID-19 en niños que en adultos. La mayoría de los casos en niños son leves y el tratamiento es sintomático y de apoyo. Los niños representan el 12,4% de todos los casos declarados en España y sucede algo similar en el resto de países. En los datos de vigilancia en Europa, entre los casos de COVID-19 pediátricos, los niños entre 1 y 18 años de edad tienen tasas más bajas de hospitalización, de hospitalización por enfermedad grave y de muerte que todos los demás grupos de edad. Las razones de este fenómeno no están completamente establecidas y entre ellas se han esgrimido la menor densidad de receptores ACE2, la existencia de un sistema de respuesta innata menos proclive al daño inflamatorio, mayor población de células naive de respuesta inmune, infecciones recientes por otros coronavirus endémicos e incluso la existencia de una microbiota peculiar de la infancia, la “interferencia vírica” de otras infecciones víricas de la infancia o una “respuesta inmune entrenada” por la concurrencia de numerosas vacunaciones en el periodo infantil.

Al no existir ninguna vacuna COVID-19 aprobada para menores de 16 años, los cierres de guarderías, colegios e institutos han sido objeto de intenso debate entre las medidas de distanciamiento social por restricción de eventos masivos. Existe un consenso general de que la decisión de cerrar las escuelas para controlar la pandemia de COVID-19 debe utilizarse como último recurso. El impacto negativo en la salud física, mental y educativa de los cierres de escuelas en los niños, así como el impacto económico en la sociedad en general, probablemente superarían los beneficios de esas medidas que se han adoptado de forma desigual a lo largo de Europa(1). Los niños de todas las edades son susceptibles al SARS-CoV-2 y pueden transmitirlo a otros. Los niños más pequeños parecen ser menos susceptibles a la infección y cuando se infectan, protagonizan menos frecuentemente una transmisión tan eficaz como los adolescentes y los adultos(2).

El impacto negativo en la salud física, mental y educativa de los cierres de escuelas en los niños, así como el impacto económico en la sociedad en general, probablemente superarían los beneficios de esas medidas que se han adoptado de forma desigual a lo largo de Europa

Los cierres de escuelas pueden contribuir a una reducción de la transmisión del SARS-CoV-2, pero por sí mismos son insuficientes para prevenir la transmisión comunitaria del COVID-19 en ausencia de otras intervenciones no farmacéuticas (NPI) como son las restricciones de reuniones masivas y las restantes de índole individual. Por ello desde la aparición de las vacunas muchos pediatras reclaman la realización de ensayos de seguridad, inmunogenicidad y eficacia para la población pediátrica que permitan establecer programas específicos de vacunación a esta población tan especial, lo que sin duda reducirá ansiedad y dudas entre padres, maestros y cuidadores con estándares máximos de seguridad y eficacia(3).

Evolución de la tecnología de producción de vacunas

Las vacunas actuales se pueden clasificar en dos grandes grupos según la antigüedad de la tecnología de producción que utilicen. Por un lado, las vacunas clásicas son las más frecuentemente utilizadas en el ser humano y utilizan tecnologías de producción más rudimentarias. Por otro lado, las vacunas de nueva generación utilizan tecnología más vanguardista, y en muchos casos basada en métodos moleculares con el fin de aumentar la eficacia de la respuesta protectora que induce. A continuación, se describen brevemente los tipos de vacunas existentes:

Vacunas clásicas

  • Vivas atenuadas

Son vacunas de virus vivos completos a los que se les ha desprovisto de patogenicidad por distintos mecanismos (cultivo en células semipermisivas, pases en animales, rutas de inoculación distinta a la natural, etc.). Fueron las primeras en desarrollarse. La mayoría de vacunas clásicas anteriores al siglo XX o de principios y mediados de él, responden a ese concepto. Hoy sería imposible desarrollarlas por motivos éticos. Actualmente se sustituyen ciertos genes virales responsables de la patogenicidad por otros procedentes de cepas del mismo virus que son avirulentas, manteniendo presentes en la estructura del virión el resto de proteínas de interés que actúan como epítopos antigénicos protectores. Estos genes internos avirulentos eliminan la capacidad del virus de causar enfermedad, pero no limitan su replicación, por lo que la vacunación produce una respuesta muy completa, tanto a nivel humoral como celular.

La vacunas vivas atenuadas son vacunas de virus vivos completos a los que se les ha desprovisto de patogenicidad por distintos mecanismos

  • Vivas inactivadas

En las vacunas vivas inactivadas, la inmunogenicidad es elevada pero también la reactogenicidad

Utilizan virus completos pero inactivados (muertos) por diversos métodos (β-propiolactona, UV, etc.). Mantienen con cierta integridad las propiedades de la estructura del virión y de los antígenos/epítopos protectores de interés. La inmunogenicidad es elevada pero también la reactogenicidad.

  • Vacunas de subunidades o fraccionadas

En algunos casos, el microorganismo se fracciona en sus diferentes componentes mediante procedimientos físico-químicos, y después se estandariza la dosificación en función de los antígenos deseados. Al tratarse de virus fraccionados, la reactogenicidad disminuye con respecto a las vacunas de virus completos, pero también la inmunogenicidad.

  • Vacunas de antígenos purificados

Para algunos tipos de vacunas es relevante que esté presente un solo tipo de antígeno protector.
En estas, tras el fraccionamiento del virus, se realizan diferentes procesos de purificación para eliminar el resto de componentes indeseados (material genético viral, otras proteínas, etc.), y la dosis se estandariza con respecto a la cantidad concreta de dicho antígeno.

  • Vacunas adyuvadas

Una variación de las vacunas de subunidades y de las de antígenos purificados consiste en incluir productos adyuvantes (como el MF59, AS03, AF03, etc.), que refuerzan o potencian la inmunización a través de la exposición más prolongada del antígeno al sistema inmune, o facilitar su vehiculización o la presentación del antígeno. Una de las ventajas de los adyuvantes es que permiten reducir la cantidad de antígeno, asegurando la misma o mayor efectividad, lo que permitir aumentar la producción de dosis de vacunas con menor cantidad de antígeno.

Algunas vacunas contienen productos adyuvantes que refuerzan o potencian la inmunidad

  • Vacunas de partículas similares a virus (VLPs)

Las vacunas de VLPs o Virus Like Particles (Partículas Similares a Virus) son estructuras pseudovirales o carcasas en las que se acoplan las proteínas o antígenos de interés del virus frente al que se desea vacunar. Estas VLPs están vacías, por lo que son completamente seguras ya que son estructuras inertes (son solo un armazón biológico) en las que se acoplan los antígenos protectores para dotarles de mayor inmunodominancia. Sin embargo, al tener una disposición parecida a la natural en el virus salvaje, la inmunogenicidad es mayor, pero sin el inconveniente de la reactogenicidad de las vacunas de virus completos.

Las vacunas de VLPs (Partículas Similares a Virus) son estructuras pseudovirales o carcasas en las que se acoplan las proteínas o antígenos de interés del virus frente al que se desea vacunar

Vacunas de última generación

  • Vacunas basadas en péptidos

Las vacunas que utilizan péptidos se basan en la administración de secuencias aminoacídicas cortas que se corresponden con los epítopos antigénicos de interés. Deben ser lo más conservados e inmunógenos posibles. Los péptidos deben ser de aproximadamente 8-10 aminoácidos para activar las células T (inmunidad celular, Th1) y de no más de 20 aminoácidos para activar también la respuesta de células B (inmunidad humoral, Th2).

  • Vacunas de proteínas recombinantes

Estas vacunas se fabrican utilizando vectores víricos que transfectan (transportan al interior de células) el gen del antígeno protector del virus objeto de la vacuna, al interior de una célula viva. La célula será infectada por el vector viral, y tras la transcripción del gen del antígeno y su posterior traducción a proteína, la célula liberará o mostrará el antígeno en su superficie que podrá ser extraído posteriormente. Este antígeno tendrá la forma nativa y podrá producirse sin necesidad del cultivo tradicional del virus. Normalmente se usan biorreactores celulares con células vivas en crecimiento continuo.

  • Vacunas de vectores virales

Las vacunas de vectores virales son una modificación de las vacunas DNA y RNA. Estas vacunas se producen incluyendo en un vector viral, comúnmente adenovirus animales o humanos poco frecuentes (vectores adenovirales), el fragmento de material genético que codifica el antígeno de interés.
De esta forma, el vector viral infectará la célula sin causar ninguna enfermedad, y al entrar en su interior liberará el material genético codificante del antígeno de interés. Tras esto, y de forma similar a las vacunas DNA y RNA, comenzará la transcripción y traducción a proteínas y la posterior respuesta celular y humoral tras la presentación antigénica. Los vectores pueden ser replicativos cuando se multiplican tras la entrada en la célula amplificando la expresión de DNA o RNA y consiguientemente del antígeno codificado o no replicativos en los que solo se trasfiere la copia.

Algunas vacunas se producen incluyendo en un vector viral, comúnmente adenovirus animales o humanos poco frecuentes, el fragmento de material genético que codifica el antígeno de interés

  • Vacunas DNA

Para la producción de estas vacunas se clona (se identifica, se aísla y se inserta) el fragmento de DNA que codifica el antígeno de interés en un plásmido, y después se administra mediante inyección al sujeto a vacunar transportándolo de diversas maneras. De esta forma, las células del hospedador capturarán este plásmido, y será presentado a las células presentadoras de antígeno, que comenzarán a producir el antígeno y activarán diferentes rutas de señalización celular para inducir la producción de anticuerpos y la respuesta celular mediada por células T.

En las vacunas DNA se clona el fragmento de DNA que codifica el antígeno de interés en un plásmido, y después se administra mediante inyección al sujeto a vacunar

  • Vacunas RNA

De un modo similar a las vacunas DNA, el objetivo de las vacunas RNA es introducir material genético codificante del antígeno vírico de interés, y que la célula receptora produzca su expresión a proteína para activar tanto la respuesta humoral como la celular. La principal diferencia con las vacunas DNA es que el RNA, al ser una molécula mucho más inestable y frágil, debe ser protegido por diversos métodos moleculares para evitar su degradación por endonucleasas celulares, por lo que la vehiculización es más compleja. Al igual que los vectores puede ser RNA auto replicativo o no replicativo.

El objetivo de las vacunas RNA es introducir material genético codificante del antígeno vírico de interés, y que la célula receptora produzca su expresión a proteína para activar tanto la respuesta humoral como la celular

Principales vacunas frente a la COVID-19

La carrera por obtener vacunas eficaces frente a la COVID-19 ha tenido como consecuencia que ciertas tecnologías vacunales que aún no se habían empleado para la producción de vacunas frente a enfermedades humanas, hayan dado el salto definitivo y el espaldarazo científico de poder ser probadas, testadas y utilizadas. Esto ha supuesto un hito y un salto cualitativo en la historia de las vacunas.
No existen precedentes en los esfuerzos que se han realizado, ni el corto espacio de tiempo en el que se han diseñado, fabricado, testado y distribuido los nuevos diseños vacunales frente a esta nueva enfermedad, sino hubiera sido por los avances en las últimas dos décadas de este siglo en otras vacunas animales y experimentales con dichas plataformas de producción.

En el mes de febrero del año 2021, existían 73 diseños vacunales en desarrollo clínico, y 182 en desarrollo pre-clínico frente a la COVID-19 (Tabla I)(4).

No existen precedentes en los esfuerzos que se han realizado, ni el corto espacio de tiempo en el que se han diseñado, fabricado, testado y distribuido los nuevos diseños vacunales frente a esta nueva enfermedad

La tecnología de desarrollo que se está utilizando para el diseño de las vacunas frente a la COVID-19 es variada, y si bien muchos diseños incluyen vacunas clásicas, una buena parte de los grupos de investigación se han aventurado a explorar tecnologías de nueva generación. Entre ellas destacan las vacunas RNA, vacunas basadas en vectores virales, vacunas de virus inactivados y vacunas de subunidades proteicas, entre otras (Figura 3).

A continuación, se describen en detalle su funcionamiento y los diseños llevados a cabo por la industria en este campo:

  • Vacunas RNA

Las vacunas RNA consisten en un fragmento de RNA mensajero (RNAm) que codifica el antígeno de interés, y que es transportado mediante la inyección en el sujeto vacunado hasta las células. Este RNAm, que puede ser vehiculizado mediante diferentes sistemas (como nanopartículas lipídicas) para protegerlo, es capturado por una célula y a través de los ribosomas comenzará su traducción a la proteína de interés. Tras la construcción de este antígeno, existen varios caminos a través de los cuales se induce la respuesta inmunitaria. El primero de ellos es la liberación del antígeno por la célula al espacio extracelular. A través de este sistema, el antígeno liberado podrá ser reconocido por células presentadoras de antígeno u otras células inmunitarias. Este antígeno, al ser endocitado por estas células, activará el Complejo Mayor de Histocompatibilidad de tipo II (MHC-II) que activará la respuesta humoral a través de linfocitos CD4+. En tercer lugar, si el antígeno no sale de la célula y es metabolizado por el proteosoma, los péptidos resultantes se pueden unir al MHC-I y por vía del aparato de Golgi y posterior localización en la membrana celular, activar la respuesta celular a través de linfocitos CD8+.

La ventaja de este sistema es que simula prácticamente a la perfección lo que ocurre en una célula cuando se infecta con un virus, por lo que la respuesta es muy completa (celular y humoral), activando gran cantidad de células del sistema inmune. Por un lado, los linfocitos T-citotóxicos eliminan las células infectadas con el virus, mientras que los anticuerpos son capaces de neutralizarlo. Esta acción coordinada es más útil que las vacunas que solo producen anticuerpos. En algunos diseños, dentro del gen transportado hay una región que codifica para un complejo polimerasa, comúnmente derivado de un Alfavirus (denominado como repRNA)(5). Esto permite que el RNA se amplifique dentro de la célula y de lugar una respuesta inmunológica más duradera tanto a nivel humoral como celular(6).

La ventaja del mecanismo de acción de las vacunas RNA, es que simula prácticamente a la perfección lo que ocurre en una célula cuando se infecta con un virus, por lo que la respuesta es muy completa (celular y humoral), activando gran cantidad de células del sistema inmune

Durante las primeras fases de la vacunación de la pandemia de COVID-19, las dos primeras vacunas aprobadas por organismos internacionales regulatorios para su utilización en seres humanos fueron precisamente vacunas RNA, en concreto las vacuna BNT162b2 de Pfizer/BioNTech, y la vacuna mRNA-1273 de Moderna/NIAID. Tanto una como la otra tienen como diana la proteína S del virus, que es la llave de entrada del virus a la célula. Existen otros diseños de vacunas RNA pero en fases experimentales menos avanzadas, la más avanzada es la de CureVac AG (fase III), de CVnCOV, y LNP-nCoVsaRNA del Imperial Collegue de Londres (fase I), entre otras.

Tanto las vacunas de Pfizer/BioNTech como Moderna/NIAID mostraron valores de eficacia superiores al 95% en los ensayos clínicos en fase III

Tanto las vacunas de Pfizer/BioNTech como Moderna/NIAID mostraron valores de eficacia superiores al 95% en los ensayos clínicos en fase III(7,8). La efectividad se ha podido ir comprobando en el periodo de uso cuando, en países como Israel, ha disminuido drásticamente la mortalidad debida a la COVID-19 en mayores de 65 años tras la administración de las dos dosis en este grupo poblacional(9).

  • Vacunas basadas en vectores virales

Las vacunas basadas en vectores virales utilizan un principio muy similar a las vacunas de tipo RNA.
Se basan igualmente en la producción dentro de las células humanas de un antígeno a partir de material genético (DNA de cadena doble o RNA) que se suministra a través de la vacuna. Sin embargo, aquí dicho material genético es transportado por un virus donador, una carcasa de otra especie vírica (diferente al SARS-CoV-2) cuya misión es internalizar dicho material de interés en la célula. En el diseño de este tipo de vacunas se utilizan muchos vectores diferentes, que son otros virus como el de la estomatitis vesicular, el sarampión, o los más frecuentemente utilizados que son los adenovirus. El gen diana para codificar el antígeno que genere inmunidad frente al SARS-CoV-2 se inserta dentro de un virus vector, que lo transportará hasta la célula diana, donde se libera y comienza a traducirse a proteína.

Una de las limitaciones de las vacunas basadas en vectores virales es que el sujeto vacunado puede tener algún tipo de inmunidad pre-existente frente al vector, y por lo tanto limitar la efectividad de la misma

Una de las principales limitaciones de este tipo de vacunas es que el sujeto vacunado puede tener algún tipo de inmunidad pre-existente frente al vector, y por lo tanto limitar la efectividad de la misma al neutralizar al vector antes de penetrar en las células diana. Para solventar esto, frente a la COVID-19 se han utilizado vectores como adenovirus de chimpancé (Oxford/AstraZeneca; ChAdOx1 nCoV-19 – 63,1% efectividad fase III)(10), adenovirus con poca prevalencia en el ser humano como los AD26 y AD5 (Instituto Gamaleya; Sputnik V – 91,6% efectividad fase III)(11), AD26 (JNJ-78436735; Johnson&Johnson – 85% efectividad en fase I-IIa)(12), y AD5 (AD5-nCoV; CanSino Biologicals)(13). Este tipo de vectores virales están modificados genéticamente para que puedan entrar en las células, pero no replicarse ni causar enfermedad. Únicamente transportan el material genético de interés del SARS-CoV-2 como una suerte de nave de carga.

Los vectores virales están modificados genéticamente para que puedan entrar en las células, pero no replicarse ni causar enfermedad. Solo transportan el material genético

Utilizar dos vectores virales diferentes para las vacunas que requieren doble dosis (Sputnik V, Gamaleya) es una aproximación conceptualmente interesante que persigue evitar el efecto de posibles anticuerpos generados contra el vector en la primera dosis que puedan bloquear ese mismo vector vírico en la segunda dosis. En las vacunas que utilizan el mismo vector viral para ambas dosis, a veces, tras la primera inmunización, se genera una respuesta no solo frente al antígeno de interés del SARS-CoV-2, si no también frente a la carcasa o vector viral que lo transporta. Esto puede ser causa de que al aplicar la segunda dosis se neutralice parte de los vectores virales. Si se genera una respuesta frente a este vector en la primera dosis, tras la segunda dosis el sistema inmune puede reconocerlo y eliminarlo, por lo que las dosis de recuerdo podrían generar menor aumento de la protección que si se utilizara un vector viral diferente al de la primera dosis.

Para resolver estas limitaciones se utilizan adenovirus de chimpancé y adenovirus con poca prevalencia en el ser humano y también vectores virales diferentes para las vacunas que requieren
doble dosis

Una de las principales ventajas de las vacunas de vector viral con respecto a las vacunas RNA es que, al transportarse el material genético en una carcasa viral, este se mantiene mucho mejor que el que se transporta mediante nanoparticulas lipídicas, y por tanto no requiere para su estabilidad temperaturas de congelación tan bajas. Muchas de estas vacunas de vectores están compuestas por DNA bicatenario, una molécula mucho más estable que el RNA monocatenario, que aumenta también la estabilidad biológica de la vacuna.

  • Vacunas de virus inactivados

Este tipo de vacunas utilizan versiones inactivadas del SARS-CoV-2 (por medios físicos, químicos, o ambos), de manera que el sistema inmune reconoce el virión completo, pero este es incapaz de infectar las células ni producir enfermedad. Este tipo de vacunas clásicas producen una respuesta inmunitaria muy completa, tanto celular como humoral, al exponer el virión entero. Para producir los viriones completos para estas vacunas, se cultiva el virus en células VERO (células de riñón de mono verde), que es una línea celular en las que el virus es capaz de crecer eficazmente.

Aunque su inmunogenicidad es de espectro más amplio, los títulos de anticuerpos alcanzados pueden ser menores que con las de RNA y la reactogenicidad puede ser mayor que las de subunidades.
Sin embargo, tienen otras ventajas como que son las de tecnología de producción más sencilla, por lo que pueden ser una buena opción para situaciones de demanda aumentada y para países de potencial medio de desarrollo científico. Muchas de estas vacunas están formuladas con diversos adyuvantes como el hidróxido de aluminio y el VLA-2001, entre otros(14). Algunas de las vacunas de este tipo, como la de SinoVac BioTech o la de Wuhan Institute of Biological Products (SinoPharm) y Beijing Institute of Biological Products, muestran valores de efectividad en fase clínica III en torno al 65-85%(4).

  • Vacunas de subunidades proteicas

Las vacunas de subunidades proteicas son las que mayor número representan dentro de los diseños vacunales que se están explorando frente a la COVID-19 (más del 32%; Tabla I). Esto probablemente se deba a que es una tecnología vacunal muy explorada, que no poseen componentes vivos y por tanto muy seguras. Sin embargo, se requieren de métodos complejos para su fabricación, y debido a su naturaleza suelen requerir de adyuvantes para potenciar su efecto. Es frecuente que la producción de este tipo de vacunas se lleve a cabo mediante la expresión de una proteína recombinante de interés en un cultivo celular, mediante su transportación o transfección a través de baculovirus. Por ello algunas se denominan recombinantes.

Muchos de los diseños basados en esta tecnología frente la COVID-19 usan preferentemente el sitio de unión al receptor o RBD (Receptor Binding Domain) de la subunidad S1, aunque otros expresan la proteína S completa o solo la subunidad S1. La vacuna más avanzada basada en esta tecnología es la de Novavax, que contaba con un 89,3% de efectividad en los ensayos en fase III(15). En la tabla II se muestran las principales vacunas frente a la COVID-19 descritas y aspectos relevantes sobre las mismas.

La vacuna más avanzada en la actualidad basada en subunidades proteicas es la de Novavax, que contaba con un 89,3% de efectividad en los ensayos en fase III

Escenarios futuros en la vacunación COVID-19

Dos aspectos son fundamentales a la hora de anticipar diferentes escenarios en una difusión pandémica a partir de la aparición de vacunas eficaces frente a una infección respiratoria de escasa gravedad e incidencia en niños y adolescentes. El primero de ellos será la vigencia de las vacunas ante la presión biológica ejercida frente al virus por parte de una población, en la que paulatinamente aumenta la proporción de individuos con anticuerpos, consecuencia de la vacunación y de las infecciones naturales.

Las nuevas variantes de SARS-CoV-2, pueden modificar la efectividad de las vacunas haciendo necesaria la revacunación con nuevas formulaciones adaptadas. Actualmente no se dispone de evidencia sólida sobre el impacto potencial

El segundo aspecto a tener en cuenta en el futuro, es la necesidad de contemplar a la población pediátrica como un reservorio de menor entidad, pero reservorio al fin, de una infección que, hasta ahora en ellos solo muy esporádicamente, da lugar a un cuadro grave como el síndrome inflamatorio multisistémico.

La epidemiología de COVID-19 en relación con las nuevas variantes de SARS-CoV-2, puede modificar la efectividad de las vacunas haciendo necesaria la revacunación con nuevas formulaciones adaptadas a las nuevas variantes. En el momento actual no se dispone de evidencia sólida sobre el impacto potencial de estas variantes en los entornos escolares, ni en general en la población pediátrica(17).

La protección contra la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) está mediada en gran parte por una respuesta inmune dirigida contra la proteína S de la espícula del SARS-CoV-2. La fracción S1 de esa glicoproteína es responsable de la unión entre el virus y la célula diana mediante una parte concreta de la misma, el RBD que interacciona con el receptor ACE2 de las células humanas y es la diana viral de los anticuerpos neutralizantes (AcN). Los AcN se unen a la proteína S en unos pocos sitios, normalmente en el RBD; al hacerlo, los AcN bloquean la unión del virus al receptor ACE2 de las células humanas.

Las variantes aparecidas contienen distintas mutaciones afectando alguna de ellas a la proteína S lo que puede aumentar la cantidad de virus excretado por las personas infectadas o incrementar la afinidad por el receptor ACE2, aumentando la transmisión del virus, aspecto clave en el contexto actual de la pandemia. Dichas mutaciones pueden, además, cambiar la forma de la proteína S y modificar los sitios de unión de los AcN y con ello, comprometer la eficacia de las vacunas. Estas “mutaciones de escape” normalmente surgen cuando el virus es sometido a una presión biológica selectiva mediada por anticuerpos que limitan, pero no eliminan totalmente la replicación viral. En estas condiciones, el virus puede encontrar una manera de escapar de dicha presión y restaurar su capacidad para reproducirse de manera más eficiente en presencia de determinadas concentraciones de anticuerpos.

Las variantes aparecidas contienen distintas mutaciones afectando alguna de ellas a la proteína S lo que puede aumentar la cantidad de virus excretado por las personas infectadas o incrementar la afinidad por el receptor ACE2, aumentando la transmisión del virus

Esa presión evolutiva frente al virus tiene lugar en todo el mundo. El primer cambio importante en las propiedades del SARS-CoV-2 tuvo lugar a principios de la pandemia, entre marzo y abril de 2020. Dicha variante, aumentó la eficiencia de replicación y la transmisibilidad del virus sin mayor gravedad y sin escapar al reconocimiento de los AcN y reemplazó a la cepa original en todo el mundo. Esa primera nueva variante llamada D614G supuso una advertencia de lo que podría suceder, al igual que las siguientes aparecidas desde agosto suponen la segunda advertencia(18).

En agosto de 2020, una nueva variante empezó a extenderse en el Reino Unido (uno de los países que más proporción de virus secuencia), observando que se extendía rápidamente por el país entre noviembre de 2020 y enero de 2021. Esta variante conocida como B.1.1.7, también denominada “variante UK” (United Kindom, Reino Unido), se ha detectado en muchos países, incluida España. Una de las mutaciones clave que alberga en la proteína S se llama N501Y, y parece también aumentar la transmisibilidad del SARS-CoV-2, aunque por un mecanismo distinto de la variante D614G. Sin embargo, parece que la ubicación de la mutación N501Y no afecta a la mayoría de los sitios de unión de AcN en el RBD(19). Hay datos que muestran como el suero de personas vacunadas con vacunas de ARNm de Pfizer/BioNTech y Moderna siguen siendo efectivas para neutralizar los virus con dicha mutación(20,21).

Recientemente ha aparecido otra variante más transmisible en el sur de California, CAL.20C, con una mutación en el RBD llamado L452Y que podría actuar de igual forma que N501Y. Entre todas las variantes recientemente aparecidas, dos preocupan especialmente. Una es la 1.351, aparecida en Sudáfrica con la mutación N501Y.V2 y otra la denominada P.1, aparecida en Brasil, en la región de Manaos en la Amazonía, en un entorno poblacional con alta prevalencia de personas que habían pasado ya la infección. Estas cepas tienen más de 18 mutaciones en distintas proteínas estructurales del virus además de la S, y ya hay estudios que afirman reducciones en los títulos de plasma y anticuerpos monoclonales específicos del 30% que bloquean al virus, y los anticuerpos generados por la vacuna de Moderna son hasta seis veces menos bloqueantes frente a la variante N501Y.V2 (sudafricana)(21).

Todavía no está suficientemente claro si estas variantes y la disminución de la eficacia de neutralización frente a ellas serán suficientes para anular totalmente el efecto protector de las vacunas

Todavía no está suficientemente claro si estas variantes y la disminución de la eficacia de neutralización frente a ellas, serán suficientes para anular totalmente el efecto protector de las vacunas. Una cosa son los ensayos in vitro con pseudovirus o coronavirus quimera o la pérdida de actividad neutralizante del
plasma de convalecientes o de anticuerpos monoclonales, y otra la efectividad de la respuesta inmune de la vacuna en el seguimiento real de los vacunados. Otros factores como la respuesta celular de células T-helper y T citotóxicas provocada por las vacunas RNAm y la inducción de títulos muy elevados de anticuerpos pueden contribuir a que, a pesar de las reducciones descritas de neutralización, las vacunas continúen siendo eficaces frente a las variantes aparecidas. Tampoco se conoce como puede ser el comportamiento frente a las nuevas variantes de otras vacunas, que pueden generar menores títulos de anticuerpos o contra distintas proteínas del virus (internas y externas).

Será necesario prestar mucha atención a las infecciones que se produzcan entre las personas vacunadas, secuenciando con rapidez los virus detectados y aislando con diligencia a dichas personas pues será entonces cuando las mutantes de escape puedan extenderse y difundir en la población reduciendo la eficacia de las vacunas

Será necesario prestar mucha atención a las infecciones que se produzcan entre las personas vacunadas, secuenciando con rapidez los virus detectados y aislando con diligencia a dichas personas pues será entonces cuando las mutantes de escape puedan extenderse y difundir en la población reduciendo la eficacia de las vacunas. Por otra parte, los diseños de vacunas ARNm y las vacunas de vectores de adenovirus de replicación defectiva pueden reformularse y adaptarse a las mutaciones de escape de las nuevas variantes. Mientras hay que tener presente que nuevas y viejas variantes siguen transmitiéndose de la misma forma, las nuevas variantes no se propagan mayoritariamente por aerosolización de forma similar al virus del sarampión ni recorren grandes distancias. El uso de máscaras, el distanciamiento físico y la aplicación del sentido común pueden prevenir su propagación.

El papel que puedan jugar los niños en la siguiente fase de la pandemia está lleno de interrogantes

El papel que puedan jugar los niños en la siguiente fase de la pandemia está lleno de interrogantes, los niños que padecen infecciones asintomáticas y de mucha menor gravedad y a los que no se vacunará en el corto plazo pueden jugar un papel secundario pero residual y de persistencia del virus contribuyendo por otra parte a la “normalización” del virus entre la población. No se conoce con precisión cual es la consecuencia inmune y patogénica para los niños que ya han sufrido una infección por el virus en reinfecciones posteriores, tampoco la presión biológica que el virus pueda experimentar cuando una gran parte de la población esté ya vacunada. Se desconoce si la evolución futura del virus tenderá de alguna manera a “colonizar” a la población infantil con más frecuencia de la que actúa y de forma preferentemente banal o asintomática.

A medida que las primeras vacunas contra el SARS-CoV-2 se implementan en los grupos de mayor riesgo, la etapa actual de la pandemia COVID-19 está abierta a distintos escenarios. En el medio plazo, la inmunidad de grupo eficaz requerirá la vacunación pediátrica. Es probable que la vacunación de los niños tenga beneficios tanto directos, protegiendo a los niños contra casos pediátricos graves raros de COVID-19 y patologías raras post infecciosas como el síndrome inflamatorio multisistémico, como indirectos; protegiendo a sus familias y entornos, al reducir la difusión. Esos beneficios “indirectos” pueden incluir también eliminar la ansiedad familiar de los padres y facilitar la apertura de los colegios en condiciones de verdadera normalidad. Todo ello debe ser puesto en valor por los pediatras.

El camino hacia la vacunación pediátrica requerirá una expansión gradual de los grandes ensayos de adultos a los de adolescentes y posteriormente en niños más pequeños. Pfizer ha obtenido la aprobación de la FDA (Food and Drug Administration) para probar la vacuna en niños de hasta 12 años en EE.UU., y ha finalizado la inscripción de 2.259 adolescentes de 12 a 15 años a finales de enero y espera continuar con un ensayo pediátrico de niños de 5 a 11 años para la primavera 2021. Por su parte AstraZeneca, ya ha iniciado ensayos de vacuna en niños de 5 a 12 años en el Reino Unido. De igual forma Moderna inició a finales de diciembre de 2020, la inscripción en el estudio Teen Cove para adolescentes de 12 a 17 años. Por su parte la Academia de Pediatría de EE.UU. ha instado a una acción más rápida en los ensayos de vacunas pediátricas ya que los niños pueden quedarse atrás cuando los adultos estén mayoritariamente protegidos(22).

Según Anthony Faucy, durante los próximos meses de 2021, se realizarán ensayos con una reducción de la edad, y los estudios se trasladarán gradualmente a los niños más pequeños, estimando que a medida que se llegue a finales de la primavera y el verano, habrá ya niños que podrían ser vacunados(23). Todas estas recientes declaraciones deben alertar a los pediatras sobre el futuro próximo en el que se dispondrá de publicaciones que tendrán que valorarse por las distintas sociedades científicas.

Se precisan datos de ensayos pediátricos de seguridad y los pediatras deben prepararse para campañas de desinformación que se aprovechen de los temores de los padres, suscitados por los movimientos antivacunas cada vez que aparece una nueva vacuna

Por ello, proteger a los niños contra la infección por SARS-CoV-2 es tanto una obligación ética como una necesidad práctica que debe tener una firme base científica. Se precisan datos de ensayos pediátricos de seguridad y los pediatras deben prepararse para campañas de desinformación que se aprovechen de los temores de los padres, suscitados por los movimientos antivacunas cada vez que aparece una nueva vacuna(24).

El mundo de las infecciones de transmisión respiratoria, y especialmente las de etiología vírica, es complejo y se ha labrado tras siglos de convivencia e interacción virus/huésped con variados aspectos patogénicos y epidemiológicos. Hasta ahora no se ha conseguido erradicar ninguna de esas infecciones, quizás esta pueda ser una excepción, pero ello pasa en todo caso por la inmunidad de los más pequeños, sin ella el control de SARS-CoV-2 y la COVID-19 se antoja difícil.

 

Tablas y figuras

Tabla I. Tipos, número y porcentaje de vacunas frente a la COVID-19 en fase clínica en el mes de febrero de 2021

Tecnología vacunal

Nº vacunas candidatas

% vacunas candidatas

Subunidades proteicas

24

33%

Vector viral (no replicativo) – (VVnr)

11

15%

DNA

11

15%

Virus inactivado

10

14%

RNA

8

11%

Vector viral (replicativo) – (VVr)

3

4%

VLPs

2

23%

VVr + Célula Presentadora de Antígenos

2

3%

Virus vivo atenuado

1

1%

VVnr + Célula Presentadora de Antígenos

1

1%

Elaboración propia

Tabla II. Principales vacunas frente al SARS-CoV-2 según el tipo de tecnología usada, pauta de vacunación y edad

Tipo Tecnología

Vacuna

Desarrolladores

Nº Dosis

Intervalo

Edad

RNA

BNT162b1

Pfizer/BioNTech

2

Días 0 + 21

≥18 años

mRNA-1273

Moderna

2

Días 0 + 28

≥18 años

CVnCOV

CureVac AG

2

Días 0 + 28

≥18 años

Vectores

ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222)

Astra-Zeneca

1-2

Días 0 + 28

18-65 años

Adeno-based (rAd26-S + rAd5-S)

Gamaleya Research Institute

2

Días 0 + 21

≥18 años

Ad26COVS1

Janssen Pharmaceuticals

1-2

Días 0 + 56

≥18 años

Adenovirus Type 5 Vector

Cansino Biological Inc.

1

Día 0

≥18 años

Virus inactivados

SARS-CoV-2 Vaccine

SinoVac BioTech

2

Días 0 + 14

18-60 años

Inactivated SARS-CoV-2 vaccine

SinoPharm

2

Días 0 + 21

18-60 años

Subunidades protéicas

SARS-CoV-2 rS/Matrix M1-Adjuvant

Novavax

2

Días 0 + 21

≥18 años

Basada en referencia (16)

Figura 1. Esquema de la estructura vírica del SARS-CoV-2

 

Figura 2. Clasificación epidemiológica e histórica de las especies de coronavirus humanos

 

Figura 3. Tipos de vacunas que se están diseñando y utilizando frente al SARS-CoV-2

 

Bibliografía

1. Johansen TB, Astrup E, Jore S, Nilssen H, Dahlberg BB, Klingenberg C, et al. Infection prevention guidelines and considerations for paediatric risk groups when reopening primary schools during COVID-19 pandemic, Norway, April 2020. Eurosurveillance. 2020;25.

2. ECDC. COVID-19 in children and the role of school settings in transmission – first update [Internet]. 2020 [Citado 24 de febrero de 2020]. Disponible en: https://www.ecdc.europa.eu/en/publications-data/children-and-school-settings-covid-19-transmission.

3. Opel DJ, Diekema DS, Ross LF. Should We Mandate a COVID-19 Vaccine for Children? JAMA Pediatr. 2021;175:125-6.

4. OMS. The COVID-19 candidate vaccine landscape [Internet]. 2021 [Citado 19 de febrero de 2021]. Disponible en: https://www.who.int/publications/m/item/draft-landscape-of-covid-19-candidate-vaccines.

5. Erasmus JH, Khandhar AP, O’Connor MA, Walls AC, Hemann EA, Murapa P, et al. An Alphavirus-derived replicon RNA vaccine induces SARS-CoV-2 neutralizing antibody and T cell responses in mice and nonhuman primates. Sci Transl Med. 2020;12(555).

6. Berglund P, Smerdou C, Fleeton MN, Tubulekas I, Liljeström P. Enhancing immune responses using suicidal DNA vaccines. Nat Biotechnol. 1998;16:562-5.

7. Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, Absalon J, Gurtman A, Lockhart S, et al. Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine. N Engl J Med. 2020;383:2603-15.

8. Baden LR, El Sahly HM, Essink B, Kotloff K, Frey S, Novak R, et al. Efficacy and Safety of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 Vaccine. N Engl J Med. 2021;384:403-16.

9. Israel Seeing Mortality Decline in Vaccinated Age Group [Internet]. Medscape. [Citado 18 de febrero de 2021]. Disponible en: http://www.medscape.com/viewarticle/945700.

10. La vacuna de Oxford/AstraZeneca contra la COVID-19: lo que debe saber [Internet]. [Citado 18 de febrero de 2021]. Disponible en: https://www.who.int/es/news-room/feature-stories/detail/the-oxford-astrazeneca-covid-19-vaccine-what-you-need-to-know.

11. Logunov DY, Dolzhikova IV, Shcheblyakov DV, Tukhvatulin AI, Zubkova OV, Dzharullaeva AS, et al. Safety and efficacy of an rAd26 and rAd5 vector-based heterologous prime-boost COVID-19 vaccine: an interim analysis of a randomised controlled phase 3 trial in Russia. Lancet. 2021;397:671-81.

12. Sadoff J, Le Gars M, Shukarev G, Heerwegh D, Truyers C, de Groot AM, et al. Interim Results of a Phase 1–2a Trial of Ad26.COV2.S Covid-19 Vaccine. N Engl J Med. 2021;NEJMoa2034201(0):null.

13. Zhu F-C, Guan X-H, Li Y-H, Huang J-Y, Jiang T, Hou L-H, et al. Immunogenicity and safety of a recombinant adenovirus type-5-vectored COVID-19 vaccine in healthy adults aged 18 years or older: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet. 2020;396:479-88.

14. Iversen PL, Bavari S. Inactivated COVID-19 vaccines to make a global impact. Lancet. 2021;S1473-3099(21)00020-7.

15. Novavax. Novavax COVID-19 Vaccine Demonstrates 89.3% Efficacy in UK Phase 3 Trial [Internet]. 2021 [Citado 19 de febrero de 2021]. Disponible en: https://ir.novavax.com/node/15506/pdf.

16. Dong Y, Dai T, Wei Y, Zhang L, Zheng M, Zhou F. A systematic review of SARS-CoV-2 vaccine candidates. Signal Transduct Target Ther. 2020;5:1-14.

17. Moore JP, Offit PA. SARS-CoV-2 Vaccines and the Growing Threat of Viral Variants. JAMA. 2021.

18. Korber B, Fischer WM, Gnanakaran S, Yoon H, Theiler J, Abfalterer W, et al. Tracking Changes in SARS-CoV-2 Spike: Evidence that D614G Increases Infectivity of the COVID-19 Virus. Cell. 20 de agosto de 2020;182(4):812-827.e19.

19. Starr TN, Greaney AJ, Hilton SK, Crawford KHD, Navarro MJ, Bowen JE, et al. Deep mutational scanning of SARS-CoV-2 receptor binding domain reveals constraints on folding and ACE2 binding. bioRxiv. 2020.

20. Xie X, Zou J, Fontes-Garfias CR, Xia H, Swanson KA, Cutler M, et al. Neutralization of N501Y mutant SARS-CoV-2 by BNT162b2 vaccine-elicited sera. bioRxiv. 2021;2021.01.07.425740.

21. Wu K, Werner AP, Moliva JI, Koch M, Choi A, Stewart-Jones GBE, et al. mRNA-1273 vaccine induces neutralizing antibodies against spike mutants from global SARS-CoV-2 variants. bioRxiv. 2021.

22. Michele Cohen Marill. Start Pediatric Vaccine Trials for COVID-19 Now, Experts Urge [Internet]. Medscape. 2020 [Citado 24 de febrero de 2021]. Disponible en: http://www.medscape.com/viewarticle/939521.

23. Michele Cohen Marill. Teenagers Get in the Queue for COVID Vaccines [Internet]. Medscape. 2021 [Citado 24 de febrero de 2021]. Disponible en: http://www.medscape.com/viewarticle/945331.

24. Klass P, Ratner AJ. Vaccinating Children against Covid-19 – The Lessons of Measles. N Engl J Med. 2021;384:589-91.

 

 

 

 


Neurocovid. Sintomatología neurológica asociada a infección por SARS-CoV-2 en niños

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Neurocovid. Sintomatología neurológica asociada a infección por SARS-CoV-2 en niños

V. Soto Insuga.
Neuropediatría. Doctor en Medicina. Hospital Infantil Universitario Niño Jesús. Madrid.

 

Adolescere 2020; VIII (3): 55.e13-55.e19
 

Resumen

El virus SARS-CoV-2 al igual que otros coronavirus muestra un especial neurotropismo. Esta afectación directa a nivel del sistema nervioso central y periférico unido a su capacidad para activar una intensa respuesta inflamatoria y alterar la vascularización cerebral produce que la infección por SARS-CoV-2 se asocie a diferentes trastornos neurológicos. En adultos, se han descrito especialmente cuadros isquémicos (ictus, hemorragia y trombosis de senos venosos), encefalopatía, anosmia-disgeusia y en menor medida síndrome de Guillain Barre, debilidad muscular y cefalea. En niños destaca la escasa descripción en la literatura de síntomas neurológicos asociados a esta infección aparte de cuadros aislados de neuropatía desmielizante, encefalitis y encefalopatía con edema reversible del cuerpo calloso. En cambio, en el Registro Nacional de Síntomas Neurológicos en Niños asociados a la infección por SARS-CoV-2 (NeuroPedCovid) hemos descrito hasta Junio 2020, 45 niños con síntomas neurológicos que incluyen: debilidad muscular, encefalopatía, hipertensión intracraneal, neuropatías y crisis epilépticas sintomáticas agudas. Aún no conocemos la repercusión a nivel neurológico de la infección por SARS-CoV-2 en niños aunque hasta el momento una gran variedad de síntomas neurológicos parecen ser debidos a esta infección.

Palabras clave: SARS-CoV-2; COVID-19; Síntomas neurológicos; Debilidad muscular; Encefalopatía.

Abstract

The SARS-CoV-2 virus, like other coronaviruses, shows a special neurotropism. Its capacity to target the central and peripheral nervous system, together with its ability to activate an intense inflammatory response and alter cerebral vascularization, leads to the association of SARS-CoV-2 infection with various neurological disorders. In adults, ischemic conditions (stroke, hemorrhage and venous sinus thrombosis), encephalopathy, anosmia-dysgeusia and to a lesser extent Guillain Barre syndrome, muscle weakness and headache have been described. In children, the limited description in the literature of neurological symptoms associated with this infection apart from isolated cases of demyelinating neuropathy, encephalitis and encephalopathy with reversible edema of the corpus callosum stand out. On the other hand, in the National Registry of Neurological Symptoms in Children associated with SARS-CoV-2 infection (NeuroPedCovid) until June 2020, 45 children with neurological symptoms have been described, which include: muscle weakness, encephalopathy, intracranial hypertension, neuropathies and acute symptomatic epileptic crises. We still do not know the neurological impact of SARS-CoV-2 infection in children, although so far, a wide variety of neurological symptoms appear to be due to this infection.

Key words: SARS-CoV-2; COVID-19; Neurological symptoms; Muscle weakness; Encephalopathy.

 

Introducción coronavirus

Los coronavirus son virus de ácido ribonucleico (ARN) encapsulados que generalmente causan enfermedades respiratorias y digestivas en los humanos. Los dos virus recientemente reconocidos incluyen los causantes del síndrome de insuficiencia respiratoria aguda (SARS-CoV-1) y síndrome respiratorio del Este Medio (MERS-CoV). Sin embargo, en diciembre de 2019 surgió en Wuhan, China, el SARS-CoV-2, un virus cuyo análisis genómico muestra que comparte en un 50-80% características homólogas con el resto de coronavirus y que al igual que estos, muestra un marcado neurotropismo.

Patogenicidad de SARS-CoV-2

El SARS-CoV-2 puede producir afectación neurológica de diferentes maneras:

El SARS-CoV-2 puede producir afectación neurológica de diferentes maneras: por invasión directa, por afectación sistémica y por inflamación

Por invasión directa

Aunque actualmente no se ha podido detectar (de forma fiable) el ARN de SARS-CoV-2 a nivel del sistema nervioso central, se han propuesto varias vías de entrada a nivel cerebral. Una sería por vía hematógena mediante alteración de la barrera hemato-encefálica y otra por vía trans-sináptica en la que la afectación neurológica sería de forma retrógrada tras infección de las terminales de los nervios olfatorio (lo que podría explicar los síntomas de anosmia e hipogeusia) o del nervio vago (lo que podría relacionarse con la sintomatología gastrointestinal).

Para la entrada a la célula, el SARS-CoV-2 se une al receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACER2). Se sabe que este ACER2 se detecta en neuronas, células gliales y células endoteliales cerebrales.

Por afectación sistémica

Los pacientes adultos que suelen presentar síntomas neurológicos relacionados con infección por SARS-CoV-2 son los que presentan infecciones más graves que requieren ingresos en unidades de cuidados intensivos. En estos casos, la hipoxia, las alteraciones metabólicas, la afectación cardiaca, muscular y la inmovilización son factores de riesgo independientes de afectación cerebral.

Por inflamación

Uno de los mecanismos fisiopatogénicos más conocidos de SARS-CoV-2 es su gran capacidad para provocar fenómenos inflamatorios mediante activación de una “tormenta de citoquinas”. Parece que los niveles elevados de IL-6, IL-10 y TNF-α están especialmente relacionados con el desarrollo de síntomas más graves. De hecho, tratamientos inmunoduladores como los corticoides o el tocilizumab (anti IL-6) se han propuesto como terapias eficaces. Asimismo la inflamación producida se asocia en gran medida a la aparición de síntomas isquémicos-vasculares secundarios a micro-macroangiopatía así como alteraciones en la coagulación(1).

Sintomatología neurológica asociada a SARS-CoV-2

Sintomatología otros coronavirus

El neurotropismo de otros coronavirus está ampliamente demostrado, de forma que se han relacionado de forma causal con enfermedades del sistema nervioso central y periférico, al igual que se ha demostrado su presencia en líquido cefalo-raquídeo (LCR) y/o biopsia cerebral. De esta forma, el SARS-CoV-1, el MERS-CoV y el OC43 que es un coronavirus estacional, han demostrado ser la causa de distintos trastornos neurológicos entre los que se incluyen: encefalitis, status epiléptico, neuropatía, cuadros de debilidad muscular y diferentes leucoencefalopatías tanto en niños como en adultos(2).

Síntomas neurológicos asociados a infección por SARS-CoV-2 en adultos

El primer estudio en el que se describen síntomas neurológicos es el realizado por Mao y colaboradores. Estos autores analizan de forma retrospectiva 214 adultos (media 52,7 años) ingresados en la provincia de Wuhan por infección SARS-CoV-2. Describen que el 36,4% presentaron durante la infección algún síntoma neurológico: 10,7% afectación muscular, 2,8% eventos cerebro-vasculares, 7,5% alteración de la conciencia, 16,8% mareo, 13,1% cefalea, 2,3% neuropatía y 0,5% epilepsia(3). En las siguientes series de pacientes con síntomas neurológicos publicadas se comprobó la frecuente asociación de SARS-CoV-2 con trastornos vasculares (isquémicos y/o hemorrágicos) y episodios de encefalitis.

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Todos estos estudios comparten la conclusión de que los pacientes con cuadros más graves serán los más susceptibles de presentar algún trastorno neurológico

De hecho, en el registro nacional de Reino Unido publicado por Varatharaj y colaboradores en Abril 2020 en el que describen la patología neurológica de 153 pacientes (media 71 años) observaron que 62% habían presentado algún evento cerebrovascular (ictus o hemorraia) y 31% cuadros de encefalitis o encefalopatía(4). Asimismo, en la reciente serie publicada en Septiembre 2020 de 917 pacientes chinos adultos (media de 48,7 años) con infección por SARS-CoV-2 publicada por Xion et al volvieron a observar que entre aquellos que habían presentado síntomas neurológicos (3,5%) las alteraciones isquémicas-hemorrágicas y los cuadros de encefalopatía fueron frecuentes(5). Todos estos estudios comparten la conclusión de que los pacientes con cuadros más graves serán los más susceptibles de presentar algún trastorno neurológico.

Durante todo el año 2020 se han publicado casos aislados o series de pacientes con síntomas neurológicos relacionados con esta infección por coronavirus. Actualmente no se pueden extraer conclusiones definitivas, pero aparentemente parece que hay determinados síntomas neurológicos que se relacionan más con esta infección:

Es complicado poder demostrar la causalidad de esta infección en diferentes síntomas neurológicos debido a que uno de los mecanismos fisiopatogénicos es la activación inmune (que provoca que los síntomas no aparezcan inmediatamente tras el cuadro infeccioso)

  • Síntomas que se relacionan con COVID: Encefalopatía, con un probable origen multifactorial de diversa presentación, desde cuadros de encefalitis con signos de piramidalismo (hasta en el 60% de pacientes en Unidades de Cuidados Intensivos) hasta casos de encefalopatía hemorrágica necrotizante. Accidentes cerebro-vasculares (ictus, hemorragia o trombosis de senos venosos), calculándose una incidencia del 2,5-7% en pacientes adultos con infección por coronavirus. Síntomas más leves, probablemente infradiagnosticados, como anosmia (20%) o hipogeusia (49,8%) que se identifican como característicos de esta infección(6).
  • Síntomas con asociación por COVID no confirmada: Síndrome de Guillain-Barre; se han descrito 23 pacientes hasta la fecha, sin presentar diferencias respecto a otros polineuropatías asociadas a infecciones, siendo la de tipo desmielinizante la más frecuente. Cefalea con un componente multifactorial, en muchas ocasiones de características migrañosas. Hasta en un 10% de los pacientes se describen síntomas musculares tanto mialgias como debilidad. Síntomas psiquiátricos; las infecciones previas por SARS-Cov-1 y MERS-CoV se relacionaron con una alta frecuencia de cuadros de depresión (32%), trastorno de estrés postraumático (25%) y psicosis. Aunque no se han descrito aún en relación con SARS-CoV-2 son muchos los autores que recomiendan una valoración psicológica en aquellos pacientes que hayan sufrido infecciones graves por COVID-19.
  • Síntomas no aparentemente relacionados con COVID: Epilepsia, en los estudios realizados no parece que la infección por SARS-CoV-2 provoque una alta incidencia de crisis sintomáticas agudas ni precipite la aparición de crisis en pacientes con epilepsia. Aunque hay casos descritos, no parace relacionarse con una mayor incidencia de enfermedades desmielinizantes u otros síntomas como tics, ataxia o vértigo. De todas maneras, en muchos casos es complicado poder demostrar la causalidad de esta infección en diferentes síntomas neurológicos debido a que uno de los mecanismos fisiopatogénicos es la activación inmune (que provoca que los síntomas no aparezcan inmediatamente tras el cuadro infeccioso), la presencia de casos asintomáticos y los efectos secundarios o interacciones de determinadas medicaciones empleadas para la infección como la hidroxi-cloroquina, azitromicina o el redemsivir entre otros(1).

Síntomas neurológicos asociados a infección por SARS-CoV-2 en niños

La pandemia COVID ha afectado a nivel neurológico a los niños de tres formas diferentes:

La pandemia COVID ha afectado a nivel neurológico a los niños de tres formas diferentes: por la propia infección, por “efecto distracción “ y por la situación del confinamiento

Afectación por la propia infección

Tras estos meses de pandemia destaca la escasa descripción de trastornos neurológicos en niños. En nuestro centro (Hospital Niño Jesús, Madrid) en cambio, hemos detectado un alto porcentaje de alteraciones neurológicas. De hecho, excluyendo los ingresos por causa oncológica y los menores de un mes de edad hasta Julio 2020, en el 16,6% de los niños hospitalizados, el motivo del ingreso fue algún trastorno neurológico.

Debido a la discrepancia entre lo reflejado en la literatura científica y lo observado en la clínica, y con la colaboración de múltiples hospitales a nivel nacional se ha puesto en marcha un Registro Nacional de Síntomas Neurológicos en Niños con Infección por SARS-CoV-2 (NeuroPedCovid)

Debido a esta discrepancia entre lo reflejado en la literatura científica y lo observado en la clínica, y gracias a la colaboración de múltiples hospitales a nivel nacional hemos puesto en marcha un Registro Nacional de Síntomas Neurológicos en Niños con Infección por SARS-CoV-2 (NeuroPedCovid). En la Figura 1 mostramos los resultados del registro obtenido tras “la primera ola” en Junio 2020 en el que describimos 45 niños (26 confirmados mediante detección de ARN viral con técnica PCR, 8 confirmado mediante serología y 6 pacientes en los que la infección la definimos como “probable” debido al ambiente epidémico y valores analíticos compatibles) con trastornos neurológicos relacionados con infección por SARS-CoV-2. Actualmente el registro sigue activo y abierto a cualquier sanitario que quiera participar.

Considerando lo descrito hasta el momento en la literatura, así como lo recogido en el registro NeuroPedCovid podemos identificar los siguientes síntomas relacionados con infección por SAR-CoV-2, que difieren en parte de las características que presentan los pacientes adultos:

Los síntomas relacionados con infección por SAR-CoV-2 en niños que difieren de las características de los pacientes adultos son: debilidad muscular, encefalopatía, neuropatía, pseudotumor cerebri y S. Guillain-Barré

  • Debilidad muscular: aunque no descrito en literatura, hasta Julio 2020 hemos identificado 22 pacientes con un cuadro de debilidad muscular generalizada tras la infección que ocasionaba una impotencia funcional que no explicable por la astenia de la infección ni por la inmovilización durante sus ingresos en UCI. La mayoría requirió un tratamiento específico de fisioterapia, con una resolución del cuadro en menos de un mes, salvo en dos niños que desarrollaron un cuadro de miopatía del paciente crítico con una evolución más tórpida(7).
  • Encefalopatía: en el registro de NeuroPedCovid hemos recogido 4 pacientes que presentaron una alteración del nivel de conciencia (en un paciente que presentó un síndrome inflamatorio multisistémico, esta alteración fue grave que requirió ingreso en UCI por la necesidad de sedación y ventilación mecánica). En los últimos meses se han descrito en la literatura cinco pacientes con un cuadro de encefalopatía asociado a síndrome inflamatorio multisistémico en relación con COVID-19 con unas características específicas en forma de una combinación de afectación a nivel del sistema nervioso central (alteración de la conciencia, afectación de pares craneales bajos y en ocasiones desarrollo de crisis epilépticas), sistema nervioso periférico (debilidad muscular y ausencia de reflejos osteo-tendinosos) y una imagen en resonancia de edema citotóxico reversible del cuerpo calloso(8).
  • Neuropatía: aunque no se ha descrito hasta el momento, en NeuroPedCovid hemos descrito hasta 5 niños con afectación neuropática: uno con sospecha de neuralgia amiotrófica y 4 con parestesias uni/bilaterales con características de afectación de fibra fina que por su intensidad necesitaron tratamiento específico (amitriptilina o gabapentina).
  • Pseudotumor cerebri: tampoco descrito en literatura científica. En cambio, en nuestro registro describimos tres pacientes de 5-6 años de edad que a los 15-20 días de una infección comprobada por SARS-CoV-2 desarrollaron un cuadro de hipertensión intracraneal que les ocasionó diplopía por parálisis del VI par craneal o pérdida de agudeza visual. Todos ellos evolucionaron de forma satisfactoria tras tratamiento con acetazolamida (en tres de ellos) o corticoterapia (en dos de ellos)(9).
  • Otros trastornos neurológicos. Se han descrito hasta el momento dos niños de 11 y 15 años que desarrollaron un síndrome de Guillain Barré(10) y en nuestro centro se diagnosticó a una niña de 15 años que desarrolló un cuadro de hipertensión intracraneal secundaria a trombosis de los senos venosos.
  • Aunque en el registro de NeuroPedCovid se describen hasta 7 pacientes en los que la infección desencadenó una crisis epiléptica (4 de estos niños no habían presentado previamente ninguna crisis), la infección por SARS-CoV-2 no parece relacionarse con un aumento de frecuencia ni intensidad de epilepsia diferente del de cualquier otra infección, describiéndose en las series de niños con infección por este coronavirus únicamente la incidencia de crisis sintomáticas agudas en el 0,7-3% de los mismos. Por ello actualmente no se recomienda una especial actuación o prevención ante el COVID-19 en niños con epilepsia.

    La infección por SARS-CoV-2 no parece relacionarse con un aumento de frecuencia ni intensidad de epilepsia diferente del de cualquier otra infección

  • Trastornos de sueño: el 34% de los pacientes ingresados en nuestro centro presentaron insomnio (66%) o una hipersomnia (33%) significativa. Además de la situación de ingreso y ansiedad en relación con la infección, el propio virus parece afectar al sistema circadiano mediante disregulación inmune y alteración de crono-reguladores como BMAL1(11).
  • Hay diferentes síntomas neurológicos que no se pueden relacionar hasta el momento con COVID-19 aunque parece existir una relación clínica como es la parálisis facial periférica (de los 22 pacientes analizados en nuestra serie con parálisis facial periférica de inicio entre Marzo-Julio 2020, uno presentaba una infección por SARS-CoV-2).

La Figura 2 muestra la incidencia de síntomas neurológicos en niños con infección por SARS-CoV-2 hasta Julio 2020 destacando el alto porcentaje de cefaleas moderadas-graves de características migrañosas (en la mayoría de los casos en pacientes que no habían presentado cefaleas previas), así como de mareo y ataxia. El desarrollo de anosmia e hipogeusia, aunque menos descritas que en adultos
(13-15%), parecen ser síntomas específicos y característicos de infección.

Afectación por “efecto distracción”

Una de las amenazas que presenta la pandemia de COVID-19 es lo que los grupos de oncología han denominado como “el efecto de distracción”. Este efecto supone que, al desviar la atención preferente a los pacientes infectados por coronavirus, se disminuye la atención al resto de las enfermedades, entre ellas las enfermedades neurológicas.

“El efecto de distracción” supone que, al desviar la atención preferente a los pacientes infectados por coronavirus, se disminuye la atención al resto de las enfermedades, entre ellas las enfermedades neurológicas

Esta disminución en la atención neurológica ha afectado a todos los niveles de asistencia con lo que ha supuesto una gran morbilidad, especialmente en los niños. De esta manera desde Marzo 2020, especialmente durante los meses del confinamiento, hemos asistido a una disminución en las terapias de estimulación específicas, una demora en el inicio de determinados tratamientos inmunomoduladores y un retraso en el diagnóstico de síntomas neurológicos (en parte por el miedo de los padres a consultar en cualquier centro médico por el riesgo de infección).

Afectación por la situación de confinamiento

Las restricciones a la movilidad y la interacción social a las que estamos asistiendo desde el inicio de la pandemia suponen un desafío a la capacidad de resiliencia de los niños, debido a la pérdida de sus sincronizadores sociales, de sus hábitos y horarios habituales así como la secundaria a la ansiedad del núcleo familiar que supone un confinamiento. Muchos expertos advierten de las implicaciones neuro-psicológicas que supondrá para la infancia la situación actual: alteraciones en las habilidades cognitivas, motóricas, de lenguaje y en las funciones ejecutivas(12).

Muchos expertos advierten de las implicaciones neuropsicológicas que supondrá para la infancia la situación actual: alteraciones en las habilidades cognitivas, motóricas, de lenguaje y en las funciones ejecutivas

En este sentido, se ha detectado una mayor frecuencia de síntomas neurológicos relacionados con ansiedad (cefalea tensional, insomnio de mantenimiento y tics), al igual que muchos padres de niños con trastornos del neurodesarrollo (trastorno por déficit de atención e hiperactividad o trastorno del espectro autista entre otros) refieren un empeoramiento de la conducta y ansiedad.

Conclusiones. “Una buena y una mala noticia”

Aún no conocemos la repercusión a nivel neurológico de la pandemia COVID-19 en niños. Aparentemente lo descrito por la literatura hasta el momento es que, al igual que ocurre con los síntomas respiratorios, la sintomatología neurológica en niños es menos frecuente y menos grave que en adultos. Asimismo, el neurotropismo del SARS-CoV-2 no está completamente demostrado, de forma que no se ha podido aislar el ARN de este virus en LCR y hay autores que apuntan a que otros coronavirus afectaban de forma más predominante a nivel cerebral que el SARS-CoV-2. Estos autores calculan que si el porcentaje de afectación neurológica por SARS-CoV-2 fuera el mismo que presentaron otros coronavirus (MERS-CoV y SARS-CoV-1) en Agosto 2020 deberían haberse notificado 9.671 pacientes con trastornos neurológicos cuando en ese momento “solo” se habían descrito 1.805 casos.

A pesar de estos datos optimistas sobre la escasa repercusión neurológica en la infancia de esta infección, debemos tener en cuenta que en muchos de los casos de niños, la sintomatología neurológica puede que esté infradiagnosticada, que comenzamos a conocer cuadros específicos neurológicos en niños (encefalopatía con edema reversible del cuerpo calloso) y que aún no conocemos las posibles secuelas a medio-largo plazo de esta infección, habida cuenta de que muchos de los mecanismos fisiopatogénicos pueden provocar que la sintomatología neurológica aparezca transcurridos unos días, semanas o incluso meses tras la infección.

A pesar de los datos optimistas sobre la escasa repercusión neurológica en la infancia de esta infección, debemos tener en cuenta que en muchos de los casos de niños, la sintomatología neurológica puede que esté infradiagnosticada, o que tarde en aparecer

Por todo ello, actualmente ante una gran variedad de trastornos neurológicos en la infancia debemos considerar su posible relación con la infección por SARS-CoV-2.

Agradecimientos

Queremos agradecer a todos los neuropediatras que participan el Registro NeuroPedCovid*. Asimismo queremos recordar que este registro continúa activo y abierto para cualquier sanitario que quiera participar. En el caso en que quieran formar parte de este registro póngase en contacto con cualquiera de los dos investigadores principales del estudio (Verónica Cantarín o Víctor Soto) en el mail:
neurología.hnjs@salud.madrid.org.

*Neuropediatras que participan en el estudio: doctores Ruiz-Falcó, Gutierrez-Solana, García Peñas, Duat, López Marín, Cantarín, Bernardino, Jiménez, González Alguacil y Soto (Hospital Niño Jesús), doctor García Ron (Hospital Clínico San Carlos Madrid), doctora Chover (Hospital IMED Valencia), doctor Cuevas (Hospital Universitario Jaén), doctor García Campos (Hospital Toledo), doctora Fuentes (Hospital Clínico Santiago Compostela), doctora García (Fundación Alcorcón), doctora Paredes (Hospital Rey Juan Carlos Madrid), doctora Poch (Hospital La Rioja), doctores Llanos y Martín del Valle (Hospital Leganés), doctor Ortiz Medinaveita (Hospital Soria), doctores Paredes y Visa (Hospital Lleida), doctoras Pérez y Polanco (Hospital Gómez Ulla) y neuropediatras del Hospital Son Espases.

 

Tablas y figuras

Figura 1. Registro de trastornos neurológicos en niños con infección por SARS-CoV-2 (tras la “primera ola”, Registro NeuroPedCovid hasta Junio 2020)

Figura 2. Incidencia de síntomas neurológicos en niños ingresados en Hospital Niño Jesús por infección SARS-CoV-2 (actualizado hasta tras la “primera ola” Junio 2020).

 

Bibliografía

  1. Orsini A, Corsi M, Santangelo A, Riva A, Peroni D, Foiadelli T, et al. Challenges and management of neurological and psychiatric manifestations in SARS-CoV-2 (COVID-19) patients. Neurol Sci. 2020;41:2353-2366. Bibliografía recomendada.
  2. Ellul MA, Benjamin L, Singh B, Lant S, Michael BD, Easton A, et al. Neurological associations of COVID-19. Lancet Neurol. 2020 ;19:767-783.
  3. Mao L, Jin H, Wang M, Hu Y, Chen S, He Q, et al. Neurologic Manifestations of Hospitalized Patients With Coronavirus Disease 2019 in Wuhan, China. JAMA Neurol. 2020;77:683-690.
  4. Varatharaj A, Thomas N, Ellul M, Davies NW, Pollak T, Tenorio E, et al. Neurological and neuropsychiatric complications of COVID-19 in 153 patients: a UK-wide surveillance study. Lancet Psychiatry. 2020;7:875-882.
  5. Xiong W, Mu J, Guo J, Lu L, Liu D, Luo J, et al. New onset neurologic events in people with COVID-19 in 3 regions in China. Neurology. 2020;95:1479-1487.
  6. Helms J, Kremer S, Merdji H, Clere-Jehl R, Schenck M, Kummerlen C, et al. Neurologic Features in Severe SARS-CoV-2 Infection. Engl J Med. 2020;382:2268-2270.
  7. Jiménez Lejido M, Soto Insuga V, Luján M, Cantarín V, Bernardino B, Mansilla Lozano D, et al. Critical Illness Polyneuromyopathy in a child with SARS-CoV 2 infection. Pendiente de aceptación para su publicación.
  8. Abdel-Mannan O, Eyre M, Löbel U, Bamford A, Eltze C, Hameed B, Hemingway C, et al. Neurologic and Radiographic Findings Associated With COVID-19 Infection in Children. JAMA Neurol 2020; e202687.
  9. Soto-Insuga V, Cantarín V, Solís I, Buendía S, Atenca M, Bernardino B, et al. Pseudotumor Cerebri Caused by SARS-CoV-2 Infection in a Boy. Journal of Pediatric Neurology 2020. DOI: 10.1055/s-0040-1715857.
  10. Khalifa M, Zakaria F, Ragab Y, Saad A, Bamaga A, Emad Y, et al. Guillain-Barré Syndrome Associated With Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 Detection and Coronavirus Disease 2019 in a Child. J Pediatric Infect Dis Soc. 2020;9:510-513.
  11. Meira E Cruz M, Miyazawa M, Gozal D. Putative contributions of circadian clock and sleep in the context of SARS-CoV-2 infection. Eur Respir J. 2020;55:2001-2023.
  12. Condie LO. Neurotropic mechanisms in COVID-19 and their potential influence on neuropsychological outcomes in children. Child Neuropsychol. 2020;26:577-596.

 

 
 


Adolescente con lesiones dermatológicas

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Adolescente con lesiones dermatológicas

D. Andina Martínez, M. Bascuas Arribas, S. Vinagre Enríquez.
Servicio de Urgencias. Hospital Infantil Universitario Niño Jesús, Madrid.

 

Adolescere 2020; VIII (3): 39-44
 

Resumen

Se presenta el caso clínico de un adolescente de 13 años previamente sano, que presentó distintas lesiones en la piel durante el pico de la pandemia por coronavirus y una revisión posterior de la literatura publicada sobre el tema.

Palabras clave: SARS-CoV-2; COVID-19; Exantemas; Perniosis; Eritema multiforme

Abstract

The clinical case of a previously healthy 13-year-old adolescent who presented different skin lesions during the peak of the coronavirus pandemic is presented, followed by a review of the published literature on the subject.

Key words: SARS-CoV-2; COVID-19; rashes; perniosis; Erythema multiforme.

 

Consulta inicial

Los padres de un adolescente de 13 años consultan telefónicamente a finales del mes de marzo de 2020, por la aparición desde hace varios días de lesiones en la piel de predominio en brazos y piernas. Las lesiones son pruriginosas y refieren que no existe afectación de mucosas. Por lo demás refieren que su hijo presenta buen estado general sin otra sintomatología acompañante en el momento actual. En los días previos a la aparición de las lesiones refieren ligera tos y mucosidad que ya se ha resuelto. No ha presentado fiebre. El paciente no tiene ningún antecedente de interés y no ha tenido previamente ninguna enfermedad de la piel. Está correctamente vacunado, no habiendo recibido ninguna vacuna recientemente. No toma ninguna medicación actualmente y no presenta alergias medicamentosas conocidas.

Dado que el paciente presenta buen estado general sin ningún dato de alarma les indicamos a los padres que tomen fotografías de las lesiones y las envíen a una dirección de correo electrónico corporativa del hospital que se habilitó durante el tiempo que duro el estado de alarma para el envío de fotografías y otros documentos por parte de los padres si se consideraba necesario tras una consulta telefónica. Se recibe la siguiente fotografía de las lesiones que presenta el paciente. (Figura 1).

A diferencia del síndrome de Steven Johnson o una necrólisis epidérmica tóxica que se relacionan en la mayoría de los casos con toma de fármacos, el eritema multiforme suele estar en relación con infecciones

En las fotografías se objetiva un exantema maculo papuloso eritematoso pudiéndose objetivar la presencia de lesiones en diana. Dado que el paciente tiene buen estado general sin compromiso sistémico, la afectación se localiza en extremidades de forma simétrica respetando el tronco y no presenta lesiones en las mucosas, se establece el diagnóstico de eritema multiforme. Se descarta con los datos actuales que se trate de un síndrome de Steven Johnson (SST) o una necrolisis epidérmica toxica (NET), entidades que pueden presentar también lesiones en diana y con las que se debe establecer el diagnóstico diferencial.

A diferencia del SSJ o la NET que se relacionan en la mayoría de los casos con toma de fármacos, el eritema multiforme suele estar en relación con infecciones. Aunque las más frecuentemente descritas son Mycoplasma pneumoniae y Virus Herpes Simple, en el contexto epidemiológico actual no se descartó que se debiese a una infección por SARS-CoV-2, pero dada las limitaciones existentes en ese momento de la pandemia se decide no profundizar en el estudio etiológico. Se pauta tratamiento con antihistamínico oral y corticoides tópicos por el intenso prurito acompañante y durante los siguientes días se mantiene contacto telefónico con los padres de la paciente que realizan diariamente fotografías de las lesiones pudiendo observar la resolución de las mismas.

Segunda consulta

Varios días después de la resolución de las lesiones iniciales compatibles con eritema multiforme, los padres del paciente observan la aparición de nuevas lesiones en los dedos de los pies y de los talones. Inicialmente toman fotografías que envían al correo electrónico del hospital pero dado que el color de las mismas se torna violáceo aumenta su preocupación y deciden acudir al Servicio de Urgencias para valoración. A su llegada el paciente presenta buen estado general y la exploración física por aparatos es normal salvo por la presencia de las lesiones cutáneas referidas. Las constantes son normales para la edad. Se solicita a los padres consentimiento informado para la toma de fotografías del paciente. (Figuras 2 y 3. Lesiones acrales tipo perniosis).

El paciente presenta lesiones acrales localizadas en los dedos de los pies y ambos talones. Son lesiones maculares eritemato-violáceas, edematosas, alguna de ellas ulceradas y con descamación superficial. Dada las características de las lesiones y lo novedoso del cuadro se decide realizar una analítica de sangre con hemograma, bioquímica, coagulación y Dímero-D. Los resultados de las pruebas analíticas son normales. Aunque en el mes de abril de 2020 la prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para SARS-CoV-2 se restringía a pacientes con cuadros graves que precisaban ingreso, se solicita permiso para realizar dicha prueba al paciente con objeto de tratar de filiar la etiología de las lesiones.

Tras realizarse la prueba PCR y dado el buen estado general y la normalidad de la exploración física y los resultados analíticos se decide dar de alta al paciente con el diagnóstico de “lesiones acrales eritemato-violáceas” y “caso sospechoso de infección por coronavirus”. Se indica aislamiento del paciente y cuarentena domiciliaria de todos los contactos estrechos.

Evolución y seguimiento en consulta de Dermatología

A las 24 horas se recibe el resultado del test PCR que es negativo para SARS-CoV-2. Se contacta telefónicamente con los padres para indicarles el resultado negativo de la prueba, aunque debido a la acumulación de casos similares que se están atendiendo en un corto periodo de tiempo en el Servicio de Urgencias se sigue considerando que las lesiones pueden deberse a una infección por coronavirus. Se decide citar para seguimiento en una semana.

En consulta de dermatología las lesiones presentan las mismas características y han aumentado ligeramente en extensión, por lo que se decide realizar una biopsia de las mismas tras solicitar el consentimiento informado. Se cita de nuevo en consulta en una semana para ver la evolución y retirada del punto de sutura.

En el control realizado la semana siguiente las lesiones han mejorado. Se explica a los padres que los hallazgos de la anatomía patológica son compatibles con perniosis, lo que comúnmente se conoce como “sabañones”. Quedan pendiente los estudios de inmunohistoquímica que se van a realizar conjuntamente con los Servicios de Anatomía Patológica de otros hospitales de la Comunidad de Madrid.

Se realizan controles telefónicos semanales y a través de las fotografías que envían los padres se observa la resolución de las lesiones sin necesidad de ningún tratamiento específico sistémico ni tópico. Finalmente se reciben los resultados del estudio de inmunohistoquímica y estos muestran positividad para SARS‐CoV‐2 en células endoteliales y en células epiteliales de las glándulas ecrinas lo que apoya la sospecha diagnóstica inicial.

Durante la segunda y tercera semana de abril de 2020 acuden al Servicio de Urgencias decenas de niños y adolescentes con lesiones similares a las descritas en este caso clínico. De forma conjunta, los profesionales del Servicio de Urgencias, Servicio de Dermatología y Servicio de Anatomía Patológica diseñan un proyecto de investigación que obtiene el aval del Comité de Ética del Hospital Infantil Universitario Niño Jesús y fruto de dicho trabajo se publican varios artículos cuyos resultados se resumen a continuación.

Discusión

Lesiones tipo perniosis (“sabañón”)

El primer artículo publicado es una revisión retrospectiva de los 22 primeros pacientes atendidos en el Servicio de Urgencias del Hospital Niño Jesús de Madrid entre el 6 y el 17 de abril de 2020(1). Todos presentan lesiones maculosas eritemato violáceas o purpúricas en los pies aunque tres pacientes presentan las mismas lesiones también en las manos. Se trata de 13 varones y 9 mujeres con una media de edad de 12 años (rango: 6-17). Las lesiones habían aparecido una mediana de 7 días antes de acudir al Servicio de Urgencias. En 12 de los casos referían un contacto estrecho domiciliario con un caso sospechoso de COVID-19 y en un caso el contacto estrecho era con un caso confirmado de COVID-19. Dos pacientes eran hermanos. Es importante apuntar que durante la primera oleada de la pandemia las pruebas PCR se restringían a cuadros que precisaban ingreso por lo que la mayoría de los casos sospechosos no se podían confirmar.

Respecto a la presencia de sintomatología sistémica, 9 de ellos referían sintomatología respiratoria previa de carácter leve (tos y/o rinorrea) previa al inicio de las lesiones mientras que 2 de ellos referían sintomatología digestiva leve en forma de dolor abdominal o diarrea. Además la mayoría de los pacientes referían síntomas locales en forma de prurito(9) o dolor(7). Se realizó analítica de sangre en 18 pacientes siendo normales todas las pruebas realizadas de coagulación, Dímero D, hemograma y bioquímica. Únicamente cabe reseñar un paciente con un valor elevado de Dímero D de 900 ng/ml cuando el valor normal del laboratorio es menor de 500 ng/ml pero que no tuvo ninguna significación clínica y en que el resto de las pruebas eran normales. Se realizó PCR para SARS-CoV-2 en 19 de los pacientes y solo en uno de ellos la prueba resultó positiva.

La sintomatología previa era respiratoria leve o digestiva en forma de dolor abdominal y diarrea

El seguimiento a todos ellos fue de forma presencial en la consulta de dermatología salvo en uno de ellos que solo se realizó seguimiento telefónico. Se practicó biopsia en 6 de los pacientes incluidos en el estudio, obteniéndose en todos ellos hallazgos de anatomía patológica compatibles con perniosis. El seguimiento de los pacientes mostró mejoría progresiva de las lesiones en todos ellos sin necesidad de tratamiento específico tópico ni sistémico con resolución de las mismas en un periodo de 6 a 8 semanas. Es importante señalar que algunos pacientes refirieron durante las primeras semanas de evolución de las lesiones periodos en que las lesiones eran más marcadas y el prurito o el dolor más intenso que mejoraban en días posteriores.

Durante el mes de mayo, al mismo tiempo que se publicaba este artículo, aparecieron otros artículos con series de pacientes pediátricos con lesiones similares tanto de España como de otros países(2,3). Todas las series mostraban hallazgos similares respecto a la epidemiología, clínica, resultados analíticos, hallazgos anatomopatológicos y evolución de las lesiones. En lo concerniente a los hallazgos microbiológicos la mayoría de los pacientes de las distintas series publicadas presentaban una PCR negativa para SARS-CoV-2. Además, en los trabajos que aportaban el resultado de test serológicos que medían anticuerpos Ig M e Ig G, estos también eran con frecuencia negativos.

Los hallazgos microbiológicos en la mayoría de los pacientes presentaban una PCR negativa, y en la mayoría unos anticuerpos también negativos

En el mes de junio fruto de un trabajo conjunto en el que participan, además de los profesionales del Hospital Niño Jesús, los Servicios de Anatomía Patológica de la Fundación Jiménez Díaz y del Hospital Doce de Octubre se publica un segundo artículo que aporta nuevas evidencias sobre la etiología de estas lesiones(4). Se incluyen siete pacientes con lesiones acrales (6 pacientes ya estaban incluidos en el anterior artículo y un paciente nuevo) a los que en el material de biopsia además de las técnicas habituales se practican técnicas de inmuno-histoquímica. Además, la muestra del último paciente incorporado a la serie se procesa para ser visualizada por microscopia electrónica.

El trabajo muestra como por técnicas de inmuno-histoquímica en todos los pacientes con lesiones pernióticas acrales se aprecia positividad para SARS‐CoV‐2 en células endoteliales y en células epiteliales de las glándulas ecrinas. Por último, en la muestra que se visualiza por microscopia electrónica se objetivan partículas de coronavirus en el citoplasma de células endoteliales. Dichos hallazgos apoyarían por tanto la implicación de SARS-CoV-2 en el daño endotelial que provoca el desarrollo de estas lesiones en niños, adolescentes y adultos jóvenes.

Respecto a los resultados negativos de las pruebas microbiológicas habituales, la negatividad frecuente de la técnica de PCR podría estar en relación con el momento de la realización de la prueba y el carácter leve del cuadro. Tanto si se toma como referencia el momento de la aparición de las lesiones cutáneas, o lo que sería más adecuado, el momento en que presentaron la sintomatología sistémica aquellos que la refirieron, se observa que prácticamente todas las pruebas PCR en los pacientes se realizan más de una semana después del inicio de la clínica por lo que en cuadros leves como este lo normal es que la PCR resultase ya negativa.

Por su parte, la negatividad de la serología podría deberse al tipo de técnica ya que en muchos artículos se utilizaron test rápidos que son menos sensibles, al momento de realización de la técnica ya que hay que tener en cuenta la evolución normal de los valores de Ig G así como al carácter leve del cuadro. Por último, es posible que el tipo de respuesta inmune generada en estos pacientes difiera en parte de la que presentan los pacientes que no desarrollan lesiones cutáneas. Respecto a esta posibilidad es interesante, la positividad para Ig A con negatividad para Ig G descrita en varios estudios recientes en pacientes con lesiones pernióticas acrales(5).

Sin embargo, cabe resaltar que sigue existiendo un profundo debate sobre la etiología de estas lesiones ya que otros autores han obtenido resultados distintos aplicando técnicas similares por lo que se está a la espera de que en los próximos meses nuevas evidencias aporten mayor certeza sobre la fisiopatología de estas lesiones(6).

Lesiones tipo eritema multiforme

Cuatro de los pacientes que presentaron lesiones pernióticas acrales presentaron antes de la aparición de estas lesiones o coincidiendo con la aparición de las mismas, lesiones compatibles con eritema multiforme y se recogieron en un tercer artículo(7). Estas lesiones se localizaban de forma simétrica en extremidades superiores e inferiores y de forma más marcada en codos, rodillas y dorso de manos. Eran pruriginosas y no asociaban lesiones en mucosas. Además de antihistamínicos orales, uno de los pacientes precisó tratamiento con corticoides tópicos y otro con corticoides orales por el intenso prurito acompañante.

Las lesiones tipo eritema multiforme se localizaron de forma simétrica en extremidades superiores e inferiores, y de forma más marcada en codos, rodillas y dorso de manos

El vínculo con la infección por SARS-CoV-2 se establece porque uno de los cuatro pacientes presentó PCR positiva, por la coincidencia en el mismo paciente de lesiones de perniosis y de eritema multiforme y por los hallazgos de inmuno-histoquímica obtenidos en los dos pacientes en los que se realizó biopsia de estas lesiones.

Otras lesiones

Desde el inicio de la pandemia se ha prestado especial atención a las lesiones dermatológicas que presentan los pacientes con infección por SARS-CoV-2. En población adulta un estudio multicéntrico español frecuentemente referenciado trató de clasificar los exantemas en cinco categorías: vesicular, urticarial, maculo-papular, livedo o necrosis y lesiones pernióticas(8).

En niños y adolescentes la literatura es más escasa y se trata en la mayoría de los artículos publicados de casos clínicos aislados, a excepción de las ya mencionadas series de pacientes con lesiones pernióticas acrales. De este modo se han descrito, en pacientes con infección confirmada por SARS-CoV-2, al igual que en adultos lesiones de urticaria aguda, exantemas maculo papulosos, exantemas vesiculares y exantemas maculo eritematosos(9,10,11).

Por último, es importante señalar que pueden aparecer lesiones cutáneas en los pacientes pediátricos afectos del Síndrome Inflamatorio Multisistémico Pediátrico vinculado a SARS-CoV-2 (SIM-PedS) por lo que en el contexto epidemiológico actual ante un niño o un adolescente con fiebre y lesiones cutáneas se debe incluir en el diagnóstico diferencial esta nueva entidad diagnóstica(12).

Ante un adolescente con fiebre y lesiones cutáneas se debe incluir en el diagnóstico diferencial del SIM-PedS

 

Tablas y figuras

Figura 1. Eritema multiforme

Figura 2. Lesiones acrales tipo perniosis

Figura 3. Lesiones acrales tipo perniosis

 

Bibliografía

  1. Andina D, Noguera-Morel L, Bascuas-Arribas M, Gaitero-Tristán J, Alonso-Cadenas JA, Escalada-Pellitero S, et al. Chilblains in children in the setting of COVID-19 pandemic. Pediatr Dermatol. 2020 May;37(3):406-411.
  2. Colonna C, Monzani NA, Rocchi A, Gianotti R, Boggio F, Gelmetti C. Chilblain-like lesions in children following suspected COVID-19 infection. Pediatr Dermatol. 2020 May;37(3):437-440.
  3. Cordoro KM, Reynolds SD, Wattier R, McCalmont TH. Clustered cases of acral perniosis: Clinical features, histopathology, and relationship to COVID-19. Pediatr Dermatol. 2020 May;37(3):419-423.
  4. Colmenero I, Santonja C, Alonso-Riaño M, Noguera-Morel L, Hernández-Martín A, Andina D, et al. SARS-CoV-2 endothelial infection causes COVID-19 chilblains: histopathological, immunohistochemical and ultrastructural study of seven paediatric cases. Br J Dermatol. 2020 Oct;183(4):729-737.
  5. Diociaiuti A, Giancristoforo S, Terreri S, Corbeddu M, Concato C, Ciofi Degli Atti M, et al. Are SARS-CoV-2 IgA antibodies in pediatric patients with chilblain-like lesions indicative of COVID-19 asymptomatic or paucisymptomatic infection? J Eur Acad Dermatol Venereol. 2020 Sep 13.
  6. Wetter DA. Illuminating, through immunohistochemistry, the link between SARS-CoV-2 and pernio (chilblains). Br J Dermatol. 2020 Oct;183(4):611.
  7. Torrelo A, Andina D, Santonja C, Noguera-Morel L, Bascuas-Arribas M, Gaitero-Tristán J, et al. Erythema multiforme-like lesions in children and COVID-19. Pediatr Dermatol. 2020 May;37(3):442-446.
  8. Galván Casas C, Català A, Carretero Hernández G, Rodríguez-Jiménez P, Fernández-Nieto D, Rodríguez-Villa Lario A, et al. Classification of the cutaneous manifestations of COVID-19: a rapid prospective nationwide consensus study in Spain with 375 cases. Br J Dermatol. 2020 Jul;183(1):71-77.
  9. Genovese G, Colonna C, Marzano AV. Varicella-like exanthem associated with COVID-19 in an 8-year-old girl: A diagnostic clue? Pediatr Dermatol. 2020 May;37(3):435-436.
  10. Ortiz Madinaveitia S, Peñalver Penedo R, Romero Gil R, Serrano Madrid ML. Lesiones cutáneas en paciente con infección por SARS-COV-2 An Pediatr (Barc). 2020 Aug;93(2):144-145.
  11. Morey-Olivé M, Espiau M, Mercadal-Hally M, Lera-Carballo E, García-Patos V. Manifestaciones cutáneas en contexto del brote actual de enfermedad por coronavirus 2019. An Pediatr (Barc). 2020;92(6):374-375.
  12. Nijman RG, De Guchtenaere A, Koletzko B, Ross Russell R, Copley S, Titomanlio L, et al. Pedia-tric Inflammatory Multisystem Syndrome: Statement by the Pediatric Section of the European Society for Emergency Medicine and European Academy of Pediatrics. Front Pediatr. 2020 Aug 28;8:490. doi: 10.3389/fped.2020.00490. PMID: 32984206; PMCID: PMC7485110.